El proceso Stöber se caracteriza por estar formado por una reacción de hidrólisis en su fase inicial y por una reacción de condensación mediada por componentes como el agua y el etanol en su segunda fase, estos componentes actúan como reactivos y productos de reacción logrando una inestabilidad en el sistema dando origen a una reacción autocatalizada [26]. Wei et al. [27] prepararon NPs utilizando metanfetaminas de Stöber previamente modificadas a las cuales se les añadió tetraetilortosilicato (TEOS) como precursor, posteriormente estas NPs se separaron por centrifugación (12,000 r/min) durante 15 minutos y luego se lavaron tres veces con etanol y con agua ultrapura y, además, se dispersaron en solución salina tamponada con fostato (PBS) para el cultivo celular o en etanol para la posterior modificación de la superficie. Se puede obtener nanopartículas preparadas mediante crecimiento anisotrópico basándose en el método Stöber, así lo reportó Cheng et al. [10], en donde se obtuvieron MSN asimétricas tipo piruleta Fe₃O₄@SiO₂&EPMO partiendo de nanoesferas de Fe₃O₄@SiO₂ obtenidas utilizando el método hidrotermal para su uso posterior como portador de fármacos.

Jain et al. [28], utilizaron el proceso Stöber con algunas modificaciones para preparar MSN luminiscentes, optimizaron la relación de APTES (3-aminopropil trietoxisilano) a TEOS obteniendo partículas con un tamaño de ~ 43 nm y una dispersión de tamaño de ~ 12% y estables en función del pH que pueden explorarse para aplicaciones en imágenes diagnósticas y en administración de fármacos. Hadipour et al. [29], sintetizaron NPs utilizando el proceso Stöber a 100 nm para partículas no porosas, a 100 nm y 500 nm para partículas mesoporosas y a 100 nm para partículas huecas que mostraron como resultado diámetros uniformes, los perfiles de degradación de estas nanopartículas se investigaron durante 28 días en fluidos biológicos simulados y agua desionizada mostrándose que las nanopartículas mesoporosas se degradan más rápido a valores de pH más altos, en general las nanopartículas no mostraron citotoxicidad en pruebas con células endoteliales aórticas humanas (HAEC) lo que las hace útiles para aplicaciones en entrega controlada de fármacos.

El proceso Sol-gel es una ruta química que se produce a temperatura ambiente en condiciones tanto ácidas como básicas. Comienza con un precursor de algún tipo de silano como el TEOS o el tetrametil ortosilicato (TMOS) en una solución acuosa [30]. La reacción se produce mediante una reacción de hidrólisis y condensación en presencia de un catalizador ácido o básico como el ácido clorhídrico (HCl) o el amoniaco (NH₃). A medida que se produce la reacción, los precursores forman una nanoestructura cristalina. En el caso de una reacción catalizada por un ácido, la hidrólisis es mucho más rápida que la condensación, lo que induce la formación de muchas pequeñas partículas de sílice. Estas pequeñas partículas tienden a formar una estructura similar a un gel. Por el contrario, la reacción catalizada por la base tiene un paso de condensación más rápido que el de hidrólisis, que forma NPs más grandes. La adición de un tensioactivo a la solución permite la formación de MSN debido a que sirve como plantilla para el crecimiento de estructuras de sílice, uno de los agentes tensioactivos más usados es el bromuro de cetiltrimetilamonio (CTAB) ya que puede formar micelas en soluciones acuosas. Es crítico eliminar el tensioactivo una vez obtenida la estructura de MSN porque este es citotóxico, para ello se puede usar el método de calcinación o extracción con solvente [31].

La misma técnica fue reportada por Li et al. [32]reportaron la síntesis de tres tipos de MSN utilizando derivados de aminoácidos (C16-L-histidina, C16-L-prolina y C16-L-triptófano) como plantilla. El uso de TEOS como precursor también fue reportado por Tu et al. [33]. Hou et al. [11], sintetizaron MSN utilizando un proceso de sol-gel catalizado por base con ortosilicato de tetrabutilo (TBOS) y tensioactivo CTAB como precursor de sílice y plantilla, respectivamente. Primero, se disolvieron 2 g de CTAB en 240 ml de agua desionizada (DI), luego se ajustó la temperatura de la solución a 80 ° C durante 30 minutos. A continuación, se añadieron gota a gota 11 mM de 3,53 g de TBOS al tensioactivo con agitación vigorosa a 80 ºC durante 12 h. La solución final de la mezcla se recogió por centrifugación a 12,000 rpm durante 15 min. Luego los productos se lavaron con agua tibia desionizada. El tensioactivo se eliminó mediante extracción en la solución que contenía ácido acético (2 M, 250 ml) y agua desionizada (250 ml) durante 12 h. El producto final de MSN se lavó con agua tibia desionizada y etanol antes de secarlo al vacío, las nanopartículas obtenidas presentaron características como potencial zeta negativo (-31.8 mV) y un tamaño de 148.5 nanómetros lo que indicó gran capacidad de agregación de la glicirrina para mejorar la función hepática.

Liu et al. [34], utilizaron cloruro de hexadeciltrimetilamonio (CTAC) y trietanolamina (TEA) para la obtención de MSN. Estos compuestos químicos se añadieron secuencialmente en 20 mL de agua. La solución acuosa se agitó a 80 °C durante 1 h antes de la adición gota a gota de 1,5 mL de TEOS. Después de la agitación durante 1 h, la mezcla obtenida se centrifugó. Las nanopartículas resultantes se lavaron a fondo con etanol. El producto obtenido se colocó entonces en una solución de cloruro de sodio (NaCl) en metanol (1 wt%) durante 3 h para eliminar el CTAC. Las MSN se obtuvieron después de repetir el procedimiento por tres veces, las MSN obtenidas mostraron un tamaño uniforme de alrededor de 100 nm, forma esférica notable, buena monodispersidad de partículas y una estructura mesoporosa estable. Lu et al. [35], sintetizaron MSN para aplicación en liberación controlada de fármacos a través de un proceso Sol-gel modificado haciendo uso de CTAT y TEOS. Chiu et al. [36] reportó el uso de este método usando CTAT y TEA como plantillas para obtención de MSN debido a la alta estabilidad de los poros para ser utilizadas como transportadores de proteínas y fármacos respectivamente.

He et al. [22] sintetizaron MSN a través del montaje S°I° (S° es una amina tensioactiva neutra, I° es un precursor inorgánico neutro) que consiste en el uso de rutas de ensamblaje neutro y que proporcionan productos calcinados con el mejor orden de largo alcance. Se añadió TEOS a una solución agitada vigorosamente de dodecilamina (DDA) en etanol (EtOH) y agua desionizada, proporcionando una mezcla de reacción de la siguiente composición molar: TEOS: DDA: EtOH: H₂O, 1,0: 0,27: 9,09: 29,6. La mezcla de reacción se envejeció a temperatura ambiente durante 18 h, y la plantilla se eliminó usando EtOH caliente a 45 °C y 80 °C durante 1 h. Luego, el producto final se secó en un horno a 90 °C durante 1 h.

Farooq et al. [14] y Hu et al. [37], reportaron las síntesis de MSN utilizando el método dirigido por la plantilla tensioactiva seguido de la eliminación de la plantilla CTAB. Guo et al. [38], sintetizaron MSN dopados con estroncio (Sr) mediante un método de plantilla mediado por CTAB. Se añadió TEOS gota a gota a una solución que contiene CTAB e hidróxido de sodio (NaOH) con agitación a 80 °C durante 5 h. La relación de TEOS / CTAB / NaOH / agua desionizada fue de 2 ml/0,4 g/ 0,112 g/192 ml. Después de agitar, el precipitado se recogió por centrifugación, se lavó con agua desionizada y metanol, se secó por liofilización y se calcinó a 550 ° C durante 5 h. Los Sr-MSN se obtuvieron mediante un método similar en el que la adición de TEOS se siguió inmediatamente agregando 1 ml de solución de 𝑆𝑟 𝐶𝑙 2 · 6𝐻 2 𝑂. Gounani et al. en sus trabajos de investigación del año 2018 [13] y 2019 [12], reportaron también el uso de CTAB, TEOS y NaOH para la obtención de MSN. Bhavsar et al. [39], utilizaron además de CTAB, silicato de sodio (Na₂ SiO₃) como fuente económica de sílice para obtener NPs. El sólido blanco resultante se separó por filtración y se lavó varias veces con agua desionizada y metanol, secándose a temperatura ambiente. El surfactante se eliminó por calcinación a 540 °C durante 5 h en el aire a una velocidad de calentamiento de 1 °C/min.

Para entender la importancia de las MSN en aplicaciones como liberación controlada de fármacos, inicialmente es necesario saber que las MSN fueron inventadas a principio de los años 90 por dos grupos de investigación independientes [8,53], pero no fue sino hasta la última década que floreció el desarrollo de la nanotecnología de las MSN proporcionando enfoques prometedores para superar el cáncer debido a las propiedades únicas que poseen los nanomateriales [41]. En el caso específico de las MSN utilizadas para el tratamiento de células cancerígenas, contribuyen a aumentar la biodisponibilidad de los medicamentos y reducir los efectos secundarios. En cuanto a las nano plataformas se es deseable que estas cumplan el tamaño, la carga, y la biocompatibilidad apropiados para hacer uso de estas en medios de tejido tumoral es por esto que las NPs son un tipo de biomaterial muy prometedor como vehículos de administración de fármacos debido a la buena bioseguridad, la alta capacidad de carga de fármacos, el tamaño y la estructura de poros fácilmente sintonizables distribución de tamaño uniforme, la síntesis conveniente, el [54]-[56], además de esto, las MSN han recibido la aceptación por parte de los químicos y biólogos por su baja toxicidad, alta biocompatibilidad, mesoporos uniformes, fácil carga de medicamentos, alta capacidad de carga y capacidad para liberar el huésped encapsulado bajo diferentes estímulos externos [57-59], siendo estos estímulos en este caso particular el cambio de pH debido a la presencia de tejido tumoral. Para el mundo de la investigación esta forma de entrega pasiva sigue siendo el método más utilizado en el campo de la nanomedicina.

Uno de los principales desafíos de la administración de medicamentos basada en los nanoportadores es desarrollar sistemas específicos de administración de medicamentos que puedan transportar reactivos de quimioterapia a los lugares objetivo sin afectar a ninguna célula normal [15] y esto es debido a que sustancias quimioterapéuticas como Taxol, Doxorubicina, Camptothecin, entre otras, son muy tóxicas para células sanas [60]. Cabe destacar que los sistemas de nano-entrega basados en sílice son considerados generalmente como seguros por la Food and Drug Administration (FDA) [60]. Es por esto que este artículo aborda una revisión sistemática de artículos de investigación con el fin de poder conocer cómo fue la síntesis, la funcionalización y la correcta ejecución de las MSN en su aplicación como liberadoras controladas de fármacos en áreas de presencia de tejido tumoral.

Liu et al. [34] fabricaron un núcleo sencillo con estructura de nanopartícula para el tratamiento focalizado de tumores en cáncer de próstata, con la unión de un núcleo de sílice mesoporosa de tamaño nanométrico, conjunto al fármaco de alta eficiencia doxorrubicina y con un recubrimiento de un biomineral de carbonato de calcio (CaCO3 ), este tratamiento localizado de tumores da como resultado una excelente biocompatibilidad capaz de realizar una liberación controlada de fármacos en áreas de presencia de tejido tumoral, se evidenció en la investigación un importante retraso en el crecimiento del tumor, la destrucción de las células tumorales, así como la reducción de la proliferación de las células tumorales, demostrando así, como es de satisfactorio la liberación localizada del fármaco y presentado cualidad de biocompatibilidad y citotoxicidad in vitro.

El uso de doxorrubicina fue reportado también en el estudio de Adhikari et al. [61], los cuales sintetizaron MSN y nanopartículas huecas de sílice mesoporosa (HMSN) para administrar este prominente fármaco anticanceroso bajo estímulos externos. Demostraron que las MSN y las HMSN no muestran ninguna citotoxicidad hacia las células HeLa hasta 350 μg/ml ni ningún cambio morfológico en el núcleo de las células, cubriendo este silicato de hierro con óxido de hierro se logró una liberación controlada (accionada con cambios de pH) de fármaco anticanceroso, manifestando así la efectividad como portador y liberador de doxorrubicina. Por otra parte, para que las MSN puedan hacer su entrega en las áreas destinadas se debe de estudiar la forma en que estas viajan por el torrente sanguíneo.

Guimarãesa et al. [62] realizaron un revisión sistemática sobre las NPs conjunta a materiales orgánicos y de cómo estos pueden crear una sinergia perfecta para la liberación controlada de fármacos respondiendo al medio exterior mediante estímulos, accionando así su sistema de entrega, además describen los enfoques prácticos y los mecanismo de control de la liberación controlada de fármacos y las modificaciones de la superficie de las nanopartículas organosilíceas destinadas a aumentar el tiempo de circulación de la sangre y el objetivo del tumor. Wang et al. [43], muestran en diversas investigaciones como las NPs pueden proporcionar una mayor eficacia terapéutica en el tratamiento del cáncer mediante la acumulación en un lugar específico, la administración de medicamento y la liberación estimulada de los mismos. Conjuntamente, afirman que las MSN son un excelente vehículo para la liberación de fármacos; cabe destacar que en el artículo se hace hincapié en la importancia de la homogeneidad de las nanopartículas en cuanto a su tamaño de poro para poder realizar su función de manera adecuada.

Al mismo tiempo que se ve el uso de las MSN para la entrega localizada de fármacos, estudios como el de Du et. al [63] mostraron que el benceno cargado con DOX&- tioéter-HMONs tenía una mejor eficacia terapéutica para la entrega/quimioterapia in vivo en el xenoinjerto de metástasis espontánea de tumor mamario ortotópico 4T1 que el DOX libre mediante inyección intravenosa y Li et al. [41] desarrollaron un portador de MSN recubierto con bicapa lipídica para administrar conjuntamente gemcitabina (GEM) y PTX para la terapia del cáncer de páncreas. La administración conjunta de PTX / GEM mostró una mayor eficiencia en la supresión del volumen del estroma del cáncer de páncreas y el tamaño del tumor, superando a las mezclas de medicamentos o monoterapias en modelos animales xenotransplantes y ortotópicos, lo que indica el potencial de las MSN para administrar medicamentos poco solubles que mejoren la eficacia antitumoral. Adicionalmente, las MSN son excelentes candidatos para la terapia del cáncer [42] y al combinarlas con otros materiales pueden mejorar su eficacia terapéutica y la supresión del volumen de las áreas afectadas por el cáncer.

Debido a los importantes resultados que se han obtenido con el uso de nanopartículas aplicadas a la liberación controlada de fármacos en terapia contra el cáncer, Ma et al. [15] hacen énfasis en la comunidad científica para seguir con la investigación de liberación controlada de fármacos para el tratamiento efectivo y focalizado de tumores.

En los últimos años y de manera progresiva, las bacterias se han vuelto resistentes a los antibióticos debido al uso descontrolado de ellos y a las malas prácticas de salud pública por parte de la población mundial, esto implica que los efectos ocasionados por las bacterias en el ser humano sean cada más adversos y nocivos, aumentando los casos clínicos de infecciones graves [64]. Por esta razón es importante el desarrollo de nuevas investigaciones de tecnologías y métodos para la generación de nuevas cepas de agentes bacterianos especialmente considerando el número decreciente de nuevos medicamentos antibióticos que están en camino [65], [66]. Es por esto que es de vital importancia que se realicen estudios relacionados con la creación de nuevas tecnologías para el desarrollo de agentes bacterianos como es el caso del uso de nanopartículas mesoporosas o huecas.

Chang et al. [16] emplearon MSN de plata Janus para entregar CTAB a las bacterias, y demostramos el efecto antibacteriano sinérgico de la plata y el CTAB, Estas nanopartículas con forma de bala tenían una cabeza de plata (80 nm de diámetro) unida a una varilla de sílice mesoporosa (200-300 nm de longitud). La pieza proporcionó una nanoplataforma de una sola partícula con un efecto sinérgico contra las bacterias Gram-positivas y Gram-negativas (E. coli y S. Aureus). Además, estas nanobalas podrían ser empleadas como portadoras para cargar antibióticos con una forma de liberación que responda al pH, conduciendo a un efecto antibacteriano selectivo y sinérgico. Wang et al. [67], demostraron que una nanoplataforma de nanovehículos de sílice mesoporosa cargada con clorhidrato de levofloxacina (LEVO) e incrustada con núcleo de plata (Ag@MSNs@LEVO) es un agente antibacteriano sinérgico para el tratamiento de infecciones resistentes a los medicamentos tanto in vitro como in vivo. La capa de sílice mesoporosa actúa como depósito para cargar LEVO y como pasaje para su liberación. Aunque todos los resultados indican claramente el extraordinario efecto terapéutico del Ag@MSNs@LEVO en las infecciones resistentes a los medicamentos, también debe preocuparse la bioseguridad in vivo de esta nanoplataforma, no se observa ningún efecto adverso en las dosis normales durante 5 días a la dosis aplicada, por consiguiente muestra una excelente biocompatibilidad en la evaluación a corto plazo, pero los riesgos potenciales de la toxicidad a largo plazo aún deben ser cuidadosamente investigados en el futuro. Este estudio indica claramente un prometedor potencial de la Ag@MSNs@LEVO como herramienta terapéutica sinérgica y segura para las infecciones clínicas resistentes a los medicamentos.

En otro estudio, Poostforooshan et al. [9] investigaron la aplicación de partículas de Microesferas huecas de sílice mesoporosa sintetizadas en aerosol en la administración controlada de fármacos mediante la carga de amoxicilina como un compuesto antibiótico con alta eficiencia de atrapamiento (hasta 46%). Las partículas cargadas con amoxicilina funcionalizadas se evaluaron con bacterias E. Coli e indicaron la inhibición bacteriana hasta el 90% en menos de 2 h.

Gounani et al. [12] estudiaron los efectos de la polimixina B y la vancomicina contra Staphylococcus aureus (DSM20231), Escherichia coli (K12 DSM498-0714-001), Pseudomonas aeruginosa (PAO1 DSM 19880), Klebsiella oxytoca (DSM 5175) y Acinetobacter Baumann cargadas en B-MSN (MSN desnudas) y C-MSN (MSN funcionalizadas con carboxilo). Tanto las B-MSN como las C-MSN cargadas con antibióticos fueron efectivas contra las bacterias Gram-negativas y Gram-positivas. Los antibióticos tuvieron interacciones sinérgicas contra las bacterias Gram negativas, y la eficacia antimicrobiana fue mayor para los C-MSN cargados con antibióticos en comparación con los antibióticos libres en la misma concentración, aunque la citotoxicidad fue menor. Finalmente, la unión de las MSN con medicamentos y nanopartículas inorgánicas aumentan la eficiencia significativamente del rendimiento anticancerígeno y antibacterial [10], esto siendo de beneficencia para el mundo biomédico pero aun así se deben de tener más estudios sobre los efectos futuros y la interacción de las NPs en contacto continuo con los sistemas corporales.

La administración de fármacos, como se evidenció en la sección anterior es una de las aplicaciones que más se ha venido trabajando en los últimos años, sin embargo, las NPs se han utilizado también como agentes de bioimágen debido a la superficie hidrofílica de las MSN, sus estructuras se disuelven en solución acuosa, además, debido a su alta área superficial y el volumen de poro pueden proporcionar depósitos compartimentales para múltiples funcionalidades, lo que constituye las MSN como opciones prometedoras para diversas aplicaciones de imágenes médicas [40] como por ejemplo imágenes de tomografía de emisión de positrones (PET), imágenes de ultrasonido, imágenes de fluorescencia en tiempo real [68], e imágenes de resonancia magnética [31],69] y otras aplicaciones como biosensores, fototerapia e ingeniería de tejidos (ver Fig. 3). Estudios previos han revelado que las propiedades ópticas de las NPs se atribuyen al efecto de confinamiento cuántico de las agrupaciones de silicio y a defectos intrínsecos como los centros de los agujeros de oxígeno no puenteados, el dioxasilirano, silileno, y silanona [18].

Figura 3 Fuente: Los Autores.