Resumen

rfmun

Revista de la Facultad de Medicina

rev.fac.med.

0120-0011

Universidad Nacional de Colombia

10.15446/revfacmed.v65n1.53876

Artículo de revisión

Marcadores moleculares en el diagnóstico y pronóstico de sepsis, sepsis grave y choque séptico

Molecular markers in the diagnosis and prognosis of sepsis, severe sepsis and septic shock

Prado-Díaz

Alfredo

¹ Castillo

Andrés

² Rojas

Diana Marcela

³ Chávez-Vivas

Mónica

⁴ ⁵

1 Universidad Libre - Seccional Cali - Grupo de Investigación en Microbiología Molecular y Enfermedades Infecciosas (GIMMEIN) -Santiago de Cali- Colombia. Universidad Libre Universidad Libre

Santiago de Cali

Colombia 2 Universidad del Valle - Sede Cali - Facultad de Ciencias Naturales y Exactas - Departamento de Biología - Cali - Colombia. Universidad del Valle Universidad del Valle Facultad de Ciencias Naturales y Exactas Departamento de Biología

Cali

Colombia 3 Universidad Andres Bello - Sede Santiago - Facultad de Medicina - Escuela de Nutrición y Dietética - Santiago de Chile - Chile. Universidad Andres Bello Facultad de Medicina

Santiago de Chile

Chile 4 Universidad Santiago de Cali - Campus Pampalinda - Facultad de Salud - Departamento de Ciencias Biomédicas - Santiago de Cali - Colombia. Universidad Santiago de Cali Universidad Santiago de Cali Facultad de Salud Departamento de Ciencias Biomédicas

Santiago de Cali

Colombia 5 Universidad Libre de Cali - Seccional Cali - Grupo de Investigación Instituto de Ciencias Biomédicas - Cali - Colombia. Universidad Libre Universidad Libre de Cali Instituto de Ciencias Biomédicas

Cali

Colombia

Correspondencia: Mónica Chávez-Vivas. Departamento de Ciencias Biomédicas, Facultad de Salud, Universidad Santiago de Cali. Calle 5 No. 62-00. Celular: +57 3113773723. Santiago de Cali. Colombia. Correo electrónico: monikchavez@gmail.com.

Jan-Mar 2017

65 1 145 155 29 10 2015 01 02 2016

Este es un artículo publicado en acceso abierto bajo una licencia Creative Commons

Resumen Introducción.

A pesar de los importantes avances en el entendimiento de la patofisiología de la sepsis, la mortalidad que genera sigue siendo alta.

Objetivo.

Describir el estado del arte de los biomarcadores moleculares propuestos hasta el momento como potenciales marcadores para el diagnóstico y pronóstico de sepsis, sepsis grave y choque séptico.

Materiales y métodos.

Se analizaron los registros de los últimos 14 años que se encontraban en PubMed, en The New England Journal of Medicine (NEJM) y en Illinois Automatic Computer (ILLIAC) con los términos sepsis, genetic polymorphisms, genetic variation y molecular marker. Se clasificaron los artículos por año de publicación y solo se tuvieron en cuenta los publicados durante los últimos 10 años.

Resultados.

La búsqueda arrojó 3 370 referencias que cubren más de 30 genes con polimorfismos genéticos que pueden ser empleados como potenciales marcadores de polimorfismos. Estos fueron evaluados para su uso en las diferentes manifestaciones de sepsis, su diagnóstico y progresión. Se describen 20 genes marcadores: cuatro asociados con bacteremia (TLR-1, TLR-2, Proteína C y Selectina-E), nueve con sepsis (IL-1B, IL-1A, IL-6, TNF-a, TLR-1, MBL-1, Hsp70, PAI-1 y MIF-1), siete con sepsis grave (IL-1RN, IL-10, TNF-a, CD14, TREM-1, Caspasa 12 y DEFB-1), cinco con choque séptico (TNF-B, TLR-4, Hsp70, MBL-1 y CD14 ) y tres con disfunción multiorgánica (TLR-1,PAI-1 y Proteína C).

Conclusión.

Los polimorfismos genéticos, en su mayoría, han sido probados clínicamente como marcadores de diagnóstico y pronóstico en la sepsis con resultados prometedores por la alta especificidad y sensibilidad en la práctica clínica.

Abstract Introduction:

Despite important progress in the understanding of the pathophysiology of sepsis, the mortality rates caused by this condition remain high.

Objective:

To describe the state of the art on molecular biomarkers proposed as potential markers for the diagnosis and prognosis of sepsis, severe sepsis and septic shock.

Materials and methods:

The terms sepsis, genetic polymorphisms, genetic variation and molecular marker were analyzed in the records of the last 14 years of PubMed, the New England Journal of Medicine (NEJM) and Illinois Automatic Computer (ILLIAC). The papers were classified by year of publication; only those published within the last 10 years were taken into account.

Results:

The search yielded 3390 references covering more than 30 genes with genetic polymorphisms that can be used as potential polymorphism markers. They were assessed for use in different manifestations, diagnosis and progression of sepsis. Twenty genetic markers are described: four associated with bacteremia (TLR-1, TLR-2, Protein C and Selectin-E), nine with sepsis (IL-1B, IL-1A, IL-6, TNF-a, TLR-1, MBL-1, Hsp70, PAI-1 and MIF-1), seven with severe sepsis (IL-1RN, IL-10, TNF-a, CD14, TREM-1, Caspase 12 and DEFB-1), five with septic shock (TNF-B, TLR-4, Hsp70, MBL-1 and CD14 ), and three with multiorgan dysfunction (TLR-1, PAI-1 and Protein C).

Conclusion:

In general, genetic polymorphisms have been clinically tested as diagnostic and prognostic markers of sepsis with promising results due to the high specificity and sensitivity of the clinical practice.

Palabras clave: Sepsis Biomarcadores Polimorfismo genético Polimorfismo de nucleótido simple Repeticiones de minisatélite (DeCS).

Keywords: Sepsis Biomarkers Polymorphism, Genetic Polymorphism, Single Nucleotide Minisatellite Repeats (MeSH).

Introducción

La sepsis, ya sea grave, en choque séptico o síndrome de disfunción multiorgánica, constituye en la actualidad la primera causa de mortalidad en los pacientes ingresados a unidades de cuidado intensivo (UCI), causando más del 60% de las muertes en este servicio ¹^-⁴.

En Colombia, la prevalencia de pacientes con sepsis en la UCI es del 12% y la tasa de mortalidad alcanza el 33.6% ⁴. En EE. UU., la incidencia de sepsis grave posoperatoria se ha triplicado, pasando del 0.3% para el año 2000 al 0.9% en el 2010 ². En Europa, se reporta alrededor de un 29% de mortalidad en pacientes que desarrollaron sepsis y sepsis grave ¹^,³.

La sepsis no presenta manifestaciones clínicas específicas y su evaluación tiene limitaciones al establecer la severidad y al predecir el pronóstico de la enfermedad de manera efectiva. En la actualidad, los indicadores que se emplean para seguir la clínica de la infección incluyen: fiebre, recuento de leucocitos (WBC), determinación de proteína C reactiva (PCR) y procalcitonina (PCT), entre otros parámetros ⁵^,⁶.

La búsqueda de nuevos biomarcadores de alta sensibilidad y especificidad que ayuden a mejorar el diagnóstico y pronóstico de sepsis es un campo de estudio de la medicina molecular ⁷. Una aproximación a este tipo de investigaciones se basa en establecer como biomarcador a la variación en la concentración plasmática de las proteínas que participan en la respuesta inflamatoria durante la enfermedad ⁷^-¹⁰. Sin embargo, también se propone el polimorfismo de los genes que codifican por estas proteínas como un biomarcador más confiable ¹¹^,¹².

En el presente artículo se revisa el estado del arte de los biomarcadores moleculares propuestos hasta el momento como potenciales marcadores para el diagnóstico y pronóstico de la sepsis, sepsis grave y choque séptico.

Materiales y métodos

Se analizaron los registros de los últimos 14 años que se encontraban en PubMed, en The New England Journal of Medicine (NEJM) y en Illinois Automatic Computer (ILLIAC), clasificando los artículos por año de publicación e incluyendo solo artículos de investigación y de revisión que evaluaran o trataran las palabras clave: sepsis, genetic polymorphisms, genetic variation y molecular marker. Solo se tuvieron en cuenta los artículos publicados durante los últimos 10 años.

Resultados

La búsqueda arrojó 3 370 referencias que cubren las generalidades de los biomarcadores de sepsis, las bases teóricas del polimorfismo genético y la publicación de más de 30 genes con polimorfismos considerados marcadores de esta enfermedad. Sin embargo, en la revisión se tuvieron en cuenta 84 artículos que describieron los aspectos epidemiológicos y las bases teóricas de la sepsis; así como los biomarcadores que incluyen el polimorfismo en 17 genes candidatos, considerados como potenciales marcadores moleculares de susceptibilidad para el desarrollo de sepsis, choque séptico y de mortalidad.

Biomarcadores moleculares en sepsis

La variación en los niveles plasmáticos de las moléculas generadas por las células efectoras durante la respuesta inflamatoria a la sepsis incluye: especies reactivas de oxígeno (ROS), metabolitos de nitrógeno (RNS), citocinas, quimiocinas y aumento en la expresión de receptores de superficie. Estos han sido considerados biomarcadores moleculares de gran utilidad para confirmar o descartar la enfermedad, así como para evaluar la evolución del paciente en una terapia específica ⁷^-¹⁰.

Entre los mediadores, se destacan las citocinas cuya secreción se detecta desde los primeros momentos de la infección ¹¹^,¹². Entonces, los altos niveles séricos de las interleucinas IL-1β, IL-4 IL-6, IL-8, la proteína inflamatoria de macrófagos (MCP-1) y la osteopontina (OP) se consideran indicadores de un mal pronóstico de sepsis ¹³^-¹⁷. En la Tabla 1 se describen posibles biomarcadores identificados en la búsqueda bibliográfica.

En modelos animales se ha demostrado que la IL-1β es capaz de inducir varios de los síntomas del choque séptico y disfunción multiorgánica ¹⁰^,¹³, mientras que las interleucinas IL-2, IL-6, IL-10, IL-12, IL-13, IL-18 y el factor de necrosis tumoral (TNF-α) participan en la patogénesis de la sepsis grave ¹⁴^-¹⁷.

El TNF-β (también llamado linfotoxina alfa) es una citocina que tiene efectos similares a los descritos para el TNF-α, aunque se ha encontrado que el nivel de esta citocina en el suero de pacientes que desarrollaron sepsis es significativamente mayor comparado con el de pacientes que no la desarrollaron durante un proceso infeccioso. Sin embargo, no es clara su función en la patogénesis de la sepsis ¹⁰^,¹⁴.

La IL-1β, OP y MCP-1 se encuentran en altos niveles plasmáticos en los pacientes sépticos ⁷^-⁹ y el incremento de las IL-2 e IL-4 se relaciona con la severidad y el desarrollo de sepsis ¹⁴. El alto nivel plasmático de las IL-6, IL-10, IL-12, IL-13, IL-18, MCP-1 y TNF-a se considera un predictor de desarrollo fatal de la enfermedad ¹⁰^,¹¹^,¹⁶^,¹⁷.

La proteína de alta movilidad B1 (HMGB1) induce la activación de los macrófagos y monocitos y desencadena la liberación de citocinas proinflamatorias y la regulación de moléculas de adhesión. Esta proteína se presenta en altos niveles en pacientes con sepsis ¹⁸; sin embargo, tiene una reactividad más lenta que el TNF y la IL-1β, por lo que se desestima como biomarcador para pronosticar la enfermedad ¹⁹.

En los estudios realizados en torno a la función de los marcadores celulares de superficie, se destacan las proteínas del clúster de diferenciación (CD). La determinación sérica de las proteínas CD48 y CD69 en alto nivel se relaciona con el desarrollo de la sepsis y los bajos niveles de CD10 y CD11 con un mal pronóstico de la enfermedad (20). Del mismo modo, los altos niveles plasmáticos de CD14, CD18, CD25, CD28, CD40 y CD80 en pacientes con sepsis grave se reportan como un indicador de mal pronóstico de la enfermedad y conllevan casos fatales ²¹^-²⁴.

Otras moléculas de interés que se analizan como biomarcadores de sepsis son los receptores de reconocimiento de patrones (PRR) que reconocen moléculas de patógenos (PAMP) y hacen parte de la inmunidad innata ²⁵. Entre estos, se destaca la familia de receptores similar a Toll (TLR), con al menos 10 proteínas reconocidas en humanos; esta familia se expresa en macrófagos, células dendríticas, neutrófilos y en otras poblaciones celulares y desempeña un papel central en la respuesta inmune innata a la infección mediante el reconocimiento de distintos antígenos bacterianos ²⁶. Por ejemplo, el TLR4 identifica el lipopolisacárido (LPS) de las bacterias Gram negativas, mientras que el TLR2 es esencial en el reconocimiento del péptidoglucano de las bacterias Gram positivas ²⁵^,²⁶. El incremento en los niveles séricos de TLR2 y TLR4 se detecta en pacientes con sepsis y se relaciona con el mal pronóstico de la enfermedad ²⁶.

Tabla 1 Posibles marcadores humorales en la sepsis.

IL: Interleucina; TGF: Factor de crecimiento tumoral.

Fuente: Elaboración propia.

Otro marcador es el receptor soluble de las células mieloides (sTREM-1) que hace parte de la superfamilia de receptores de las inmunoglobulinas. En los estudios de Arts et al. ²⁷, se propone como biomarcador predictivo del desarrollo de sepsis grave.

Los altos niveles séricos del receptor soluble de la IL-1 se detectan en pacientes sépticos, mientras que los receptores solubles de la IL-2α y el TNF-β se relacionan con desarrollo de choque séptico y disfunción multiorgánica ¹³^,¹⁴.

Las moléculas inflamatorias que actúan sobre el endotelio también han sido estudiadas como biomarcadores. En este caso, el péptido adrenomedulina (ADM), regulado por el sistema del complemento, actúa como un potente vasodilatador con efectos bactericidas y ha sido señalado por algunos estudios como un buen predictor de la gravedad y la evolución de la sepsis, de acuerdo a la variación de sus niveles plasmáticos en pacientes sépticos ²⁸^,²⁹. Los estudios también señalan a la molécula de adhesión leucocitaria del endotelio (ELAM-1) y el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PGDF) con un desarrollo fatal de la enfermedad ⁷^,⁸^,¹⁴.

Las selectinas (proteínas de superficie expresadas por las células endoteliales y que facilitan el rodamiento leucocitario) se han relacionado con el desarrollo de sepsis, en especial la selectina S, la cual se ha propuesto como predictora de disfunción multiorgánica ⁷^,⁸.

En los últimos años, se han estudiado las moléculas microARN (miARN) como potenciales marcadores de sepsis. Se trata de un tipo de pequeños RNA endógenos no codificantes con alrededor de 22 nucleótidos de longitud que participan en importantes funciones biológicas al inhibir la expresión del ARN mensajero (ARNm) ³⁰. Las miARN están involucradas en el desarrollo y la función específica de los tejidos; además, debido a su patrón de expresión único, son moléculas consideradas como potenciales marcadores en el diagnóstico o como blancos terapéuticos de muchas enfermedades ³⁰^,³¹. La expresión alterada de esta molécula se detecta en la circulación de pacientes con sepsis, por lo que se ha sugerido su utilidad como biomarcador de diagnóstico y pronóstico de la enfermedad ³¹.

A pesar del importante papel de las miARN en la patogenia de la sepsis, estas representan un valor limitado como biomarcadores ya que su expresión se induce también en otras enfermedades no infecciosas. Entonces, es necesario enfocarse en otros marcadores más específicos. De acuerdo a esta aproximación, los estudios se enfocan en estudiar los polimorfismos genéticos como marcadores moleculares de sepsis.

Polimorfismo genético

El polimorfismo genético corresponde al cambio en la secuencia de un gen y ocurre con una frecuencia superior a 1% en la población. Los polimorfismos pueden producirse en regiones codificantes y no codificantes del genoma ³². Existen dos clases de polimorfismos genéticos: el que se genera por la sustitución de un nucleótido y se origina por la inserción o deleción de uno o más nucleótidos, single nucleotide polymorphism (SNP), y el que se presenta cuando en un grupo un nucleótido se repite en bloques, variable number tandem repeat (VNTR) ³⁰^,³¹.

Una forma de clasificar los SNP se basa en el efecto que causan en la función de la proteína; de esta forma existen los ligados (SNP indicativos), que son variaciones que ocurren en regiones no traducidas a proteínas y que no afectan la función de estas. No obstante, pueden afectar la susceptibilidad de contraer una determinada enfermedad ³². Por ejemplo, los SNP en las regiones promotoras de un gen pueden alterar la afinidad de la unión de factores de transcripción y afectar la concentración de la proteína, mientras que los SNP generados en los extremos terminales del ARNm que no se traducen pueden alterar la estabilidad de estos últimos y, en consecuencia, la síntesis de la proteína ³².

Los SNP causativos son los que afectan de forma directa la función de la proteína, provocan una enfermedad, se presentan en la región codificante de un gen y pueden cambiar la secuencia de aminoácidos del producto proteico con la probabilidad que afecte su estructura y función. Este tipo de SNP es candidato para ser empleado como alelo modificador de la enfermedad ³²^,³³.

En el caso de los VNTR, los que se detectan en la región codificante pueden generar proteínas no funcionales, mientras que, si se encuentran en regiones no codificantes, la alteración puede resultar en fragilidad cromosómica, silenciamiento de genes y modulación en los procesos de transcripción y traducción ³²^-³⁴.

Se ha planteado que la presencia de algunos de estos polimorfismos genéticos estaría relacionada con la susceptibilidad del individuo al desarrollo de ciertas enfermedades ³⁴^-³⁷. Así, por ejemplo, variaciones nucleotídicas en los genes PARK-2 o PACRG se relacionan con la progresión de la lepra ³⁸. Algunas mutaciones específicas en el gen que codifica para el TLR parecen estar relacionadas con el desarrollo de la tuberculosis ³⁹. Las mutaciones en los genes a-globina, P-globina, SLC4A1, mal/tirAP y darC se relacionan con la susceptibilidad a la malaria ⁴⁰.

Variaciones nucleotídicas específicas también han sido detectadas por las proteínas que participan en la respuesta inflamatoria durante la infección en los genes que codifican. Tales variaciones se relacionan con susceptibilidad al desarrollo de la sepsis y progresión de la enfermedad ¹²^,⁴¹^,⁴².

Polimorfismos genéticos como biomarcadores de sepsis

Diversos estudios relacionan el polimorfismo genético de más de 30 genes con el desarrollo de sepsis, sepsis grave y choque séptico. En esta revisión se describen 20 de estos genes que codifican para las citocinas proinflamatorias, receptores celulares, enzimas, mediadores químicos, entre otros ⁴¹^,⁴².

Polimorfismos estudiados en citocinas

Las citocinas se consideran mensajeras fisiológicas de la respuesta inmune, son activas en bajas concentraciones y se unen a receptores específicos en diferentes células, lo que ocasiona la liberación de mediadores secundarios y de otras citocinas, así como la expresión de múltiples moléculas que permiten la activación de diferentes poblaciones celulares ⁶^-⁹^,⁴³. Diversos estudios han relacionado la presencia de ciertos polimorfismos en los genes que las codifican con la susceptibilidad a infecciones, las diferentes formas clínicas de la sepsis y la mortalidad ⁴⁴^-⁵⁷.

Las IL-1 son potentes citocinas proinflamatorias liberadas por los macrófagos que participan en la respuesta inflamatoria sistémica. Esta familia se encuentra conformada por dos agonistas (Il-1α e Il-1β) y por una antagonista (receptor antagonista IL-1: ILra) ⁶.

Los genes IL-1A, IL-1B e IL-1RN codifican para IL-1α, IL-1β e IL-1ra, respectivamente, y están localizados en los genes que codifican para los antígenos leucocitario humano (HLA) en el área q13-21 el cromosoma 2 ⁶. Se han identificado cinco polimorfismos relacionados con el riesgo de desarrollar sepsis: un SNP en la posición -889 de la región promotora del gen L-1A, dos SNP en la posición -31C y -511 de la región promotora y un SNP en la posición +3954 del exón 5 del gen IL-1B ⁴⁴^,⁴⁵.

En el gen IL-1RN se ha detectado una región polimórfica en el intrón 2 con un VNTR de 86 pb que origina cinco alelos (A1, A2, A3, A4 y A5), los cuales son marcadores pronóstico para desarrollar sepsis grave (46). El estudio realizado por Fang et al. ⁴⁷ encontró que el 54% de los individuos sanos presentan cuatro copias de las 86 pb repetidas (alelo A4) y el 34% dos copias (alelo 2). El alelo 2 se asocia con altos niveles séricos de IL-1ra en numerosas enfermedades donde la inflamación juega un papel central.

Algunos estudios analizados establecen la asociación entre el polimorfismo en IL-1 con el desarrollo de la sepsis; sin embargo, los resultados de estos son inconsistentes y no concluyentes ⁴³^,⁴⁴. Por su parte, Zhang et al. ⁴⁵ realizaron un metaanálisis con la literatura publicada relacionada con el polimorfismo en el gen IL-1 como factor de riesgo para el desarrollo de sepsis en las bases de datos de PubMed y Embase y en la web hasta junio del 2013; estos autores también encontraron que para el SNP en -889 IL-1A (rs1800587) una asociación significativa (OR=1.47; IC95%: 1.01-2.13; p=0.04), mientras que con los polimorfismos -511 IL-1B (rs16944) o -31 IL-1B (rs1143627) no se evidenció asociación. En el caso del SNP +3594 IL-1B (rs143634), el genotipo TT representó menor riesgo de sufrir la enfermedad (OR=0.59; IC95%: 0.36-0.97; p=0.04).

Para el VNTR en el gen IL-1RN se encontró una asociación significativa con el desarrollo de sepsis (OR=1.40; IC95%: 1.011.95; p=0.04); además, el incremento del VNTR estuvo relacionado con un mayor riesgo en la severidad de la enfermedad ⁴⁵.

La IL-6 es una citocina pleiotrópica secretada por varias células, entre las que se destacan macrófagos, fibroblastos, células endoteliales y células T ⁶. El gen que codifica para la IL-6 se localiza en el cromosoma 7, generado por el cambio de una G por C en la posición -174 G/C de la región promotora, y se relaciona con una menor mortalidad por sepsis cuando los pacientes presentan el genotipo GG ⁴⁸. También se han identificado los SNP en la posición+1753C/G y +2954 G/C, a los cuales no se les ha demostrado en forma concluyente su relación con el riesgo de desarrollar sepsis ⁷.

En un estudio realizado con pacientes quirúrgicos, la mortalidad en la sepsis fue significativamente inferior en los sujetos homocigóticos GG (OR=0.11; IC95%: 0.02-0.57). En esta misma investigación, los pacientes que fallecieron tenían niveles séricos de IL-6, es decir, significativamente superiores comparados con los de aquellos pacientes que sobrevivieron (genotipo GG) ⁴⁹. Estos resultados fueron concordantes con los obtenidos en un estudio realizado en un hospital alemán, en los que los pacientes portadores del genotipo homocigoto GG se asociaron con una mejora de la supervivencia en la sepsis en forma significativa ⁵⁰.

También se ha encontrado un SNP en la posición +5174 de la región promotora de este gen y una asociación positiva con sepsis neonatal ⁵¹. Sin embargo, se necesita un mayor número de estudios para confirmar estos resultados.

La IL-10 es la citoquina antiinflamatoria más potente que regula la disminución de las citocinas proinflamatorias y quimiocinas secretadas por monocitos, neutrófilos y eosinófilos; previene la activación de células T; inhibe la expansión de células T, y potencia la liberación del modulador inflamatoria IL-1ra ⁶.

El gen de la IL-10 está localizado en el cromosoma 1, en la posición 1q31-1q32 ²⁰. En la región de este gen se han determinado tres SNP: -1082A/G, -819C/T y -592C/A ⁵²^-⁵⁵. El alelo A esta relacionado con el polimorfismo -1082A/G y se asocia con susceptibilidad al desarrollo de sepsis ⁵²; por el contrario, el genotipo -1082G/G se ha asociado con menor mortalidad ⁵³^,⁵⁴, mientras que en el alelo G (-819T/G) se observó que los pacientes presentan mayores niveles de IL-10, con un notable incremento en la mortalidad causada por la sepsis grave ⁵⁴.

El alelo generado por el SNP en -592A se asocia con bajos niveles de IL-10 y un mayor riesgo de mortalidad como consecuencia de la sepsis ⁵⁵^,⁵⁶. Shu et al. ⁵⁷ llevaron a cabo un estudio en China para investigar los SNP en las posiciones -592, -819 y -1082 y encontraron que estos se asociaban con una mayor incidencia de sepsis grave. Los pacientes con sepsis grave eran más propensos a tener el alelo A (-1082A) y los que sobrevivieron a esta presentaron menores niveles de IL-10 y mayor frecuencia del alelo G (-1082G), comparado con los controles (17% vs. 47.2%; p=0.012). En cuanto a las formas alélicas de los SNP -592 y -819 no se encontró asociación con el riesgo de mortalidad ⁵⁷.

La TNF-α es una citocina proinflamatoria multifuncional secretada predominantemente por monocitos/macrófagos y células T ⁶.

La TNF-β, también llamada linfotocina a (LT-α), es una citoquina producida por los linfocitos T que activa las células endoteliales y los neutrófilos y actúa como mediador de la respuesta inflamatoria aguda y la activación de células T.

Los genes que codifican para la proteínas TNF-α y TNF-β están localizados dentro de los genes del antígeno leucocitario humano (HLA) clase III, en el cromosoma 6 posición 6p21.3 ⁶. El papel de los polimorfismos de estos genes con susceptibilidad a la sepsis se ha evaluado en diferentes poblaciones de todo el mundo ⁷^,⁸. También se han reportado varios SNP en la región promotora del gen que codifica para el TNF-α y algunos han sido relacionados con el desarrollo de sepsis. Los polimorfismos más estudiados se encuentran en el sitio -308 que genera el cambio nucleotídico G/A ⁵⁸^,⁵⁹. Los alelos resultantes del SNP -308 G/A se denominan TNF1 y TNF2; las copias que contienen G corresponden al alelo TNF1 y las que poseen A corresponden al alelo TNF2 ⁵⁸. Los mayores niveles plasmáticos del TNF-a se detectan en pacientes que murieron con un SNP T/A -308 y tenían una mayor susceptibilidad para desarrollar sepsis grave y choque séptico ⁵⁹.

Un segundo polimorfismo fue detectado en la posición -238G/A en la unión con el represor, ubicado en la región promotora donde el alelo A sustituye al alelo más común G y se asocia con bajos niveles de expresión del gen ⁶⁰. La variación 250 G/A se asocian con un alto nivel de mortalidad en choque séptico en adultos y bacteremia en niños ⁶¹.

Dwyer et al. ⁶² examinaron la asociación de los polimorfismos en la región promotora del gen TNF-α y los niveles de ARNm en una cohorte de pacientes con sepsis grave y encontraron que en los pacientes homocigotos había mayor producción de ARNm para el alelo G (SNP en la posición -308) que en los que portaban el alelo A (SNP en la posición -863). Los pacientes portadores del haplotipo 1 (alelo A y G) también presentaron mayor nivel de ARNm, mientras que los portadores del haplotipo 4 (con C en la posición -863 y A en la posición -308) presentaron disminución en los niveles de ARNm. Los pacientes homocigotos para el alelo A en la posición -308 presentaron mayor mortalidad en la sepsis grave que los portadores del alelo G.

En el caso del gen que codifica para el TNF-β, se ha detectado un SNP G/A en la región +252 ubicada en un intrón. La variante alélica con G se denomina TNFB1 y está relacionada con una mayor producción de TNF-P, mientras que la variante con A se denomina TNFB2 y está relacionada con mayor producción de TNF-α ⁴³^).

Estudios llevados a cabo en alemanes caucásicos con shock séptico han demostrado que los pacientes con el alelo TNFB2 tienen una mayor capacidad secretora de TNF-a respecto al alelo TNFB1 y que el alelo TNFB2 también se asocia con un mayor riesgo de muerte. Entre los pacientes posoperatorios con sepsis severa, el 65% de los que no sobrevivieron eran homocigóticos para el alelo variante (TNFB2/B2) ⁹. Sin embargo, un estudio realizado en Brasil con 60 pacientes con sepsis y 148 donadores sanos de sangre estableció la relación del alelo TNFB2 con la susceptibilidad a la sepsis, pero no se encontró que este estuviera asociado con los biomarcadores inmunológicos y clínicos de la enfermedad ⁶³.

Polimorfismos en receptores celulares

Existen estudios que han tratado de cuantificar los efectos en la variación genética en el TLR durante la respuesta inflamatoria a los PAMP y el riesgo a sufrir disfunción de órganos o muerte en pacientes con sepsis. Wurfel et al. ⁶⁴ realizaron un estudio de cohorte en pacientes con sepsis analizando el polimorfismo del TLR-1 en la posición -7202A/G (rs5743551) y encontraron que el alelo G se relacionó con la elevada producción de citocinas. Este SNP se genera en la región codificante del gen y causa una mayor inducción del gen por la activación de NF-kB. En consecuencia, el LTR1 se expresa en mayor medida en la superficie de la célula ⁶⁴. Los pacientes con sepsis que presentaron el alelo G tuvieron un mayor riesgo de disfunción multiorgánica y de muerte (OR=1.82; IC95%: 1.7-3.9). En esta misma investigación, se realizó un estudio de casos y controles y se encontró que el alelo G estuvo asociado con el riesgo de sufrir lesión pulmonar aguda relacionada con sepsis (OR=3.40; IC95%: 1.59-7.27). Además, este alelo se encontró en mayor proporción en pacientes con sepsis por bacterias Gram positivas.

El polimorfismo del TLR-2 en la posición -16.933A, que provoca el cambio de arginina por glicina en la posición 753 del receptor (Arg753Gln), se relaciona con bacteremia ocasionada por bacterias Gram positivas con desarrollo de sepsis y choque séptico ⁶⁵.

El SNP en la posición +896G del gen que codifica para el TLR-4 resulta en una sustitución de glicina por ácido aspártico en la posición 299 de la secuencia de aminoácidos (Asp299Gly) y se asocia con una mayor mortalidad en pacientes con síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS) y con el desarrollo de sepsis en pacientes con traumas o quemaduras ⁶⁶. El otro SNP resulta en un cambio de treonina a isoleucina en la posición 399 de la secuencia de aminoácidos (Thr399Ile), este SNP desencadena una mayor prevalencia de infecciones por bacterias Gram negativas ⁶⁷. Las variantes Asp299Gly e Ile399Thr reducen los niveles de IL-1α y la respuesta a la endotoxina del lipopolisacárido (LPS) en pacientes infectados.

El estudio de Schroder & Schumann ⁶⁸ identificó una asociación positiva entre el polimorfismo Thr399Ile y los nacimientos prematuros. Sin embargo, como la frecuencia de alélicas de este polimorfismo TLR4 es baja (6-10%), es necesario un mayor número de estudios epidemiológicos para comprobarlo.

La molécula CD14 es una glicoproteína receptora de 53 KDa que se expresa en la superficie de las células monocíticas. Además de esta forma celular, existe la forma soluble (CD14s), que induce la cascada inflamatoria cuando se une al LPS de las bacterias Gram negativas ⁶.

El gen que codifica para la molécula CD14 presenta un SNP en la región promotora en -159T/C y se establece como un marcador predictivo de mortalidad y de sepsis grave en pacientes quemados ⁶⁵. El alelo T se encontró relacionado con un incremento de choque séptico y el genotipo TT fue un factor de riesgo para la mortalidad (OR=5.3) ⁶⁹.

La proteína TREM hace parte de la superfamilia de las inmunoglobulinas que se expresan en los granulocitos polimorfonucleares y en monocitos maduros. Su expresión se induce por la infección por bacterias y hongos ⁷^-⁹.

El VNTR rs2234237, detectado en el gen que codifica para la proteína TREM-1, se asocia con mortalidad en pacientes sépticos; los VNTR rs7768162 y rs9471535 del gen TREM-1 se relacionan con sepsis grave y el rs2234237 se asocia con una elevada mortalidad a los 28 días en los pacientes con sepsis ⁷⁰. Se plantea entonces que el TREM-1 puede ser empleado como un biomarcador ideal de fatalidad para el diagnóstico y pronóstico de sepsis.

Polimorfismos genéticos en efectores moleculares de la inflamación

<italic>Lectina de unión a mañosa (MBL)</italic>

La MBL es una lectina que reconoce los motivos de polisacáridos de varios patógenos y su función principal es participar en la opsonización ⁶.

Los SNP en posición -221C y -550C en la región promotora del gen que codifica para la MBL están relacionados con bajos niveles de la proteína en pacientes que desarrollaron sepsis y choque séptico ⁷¹. También se han identificado polimorfismos en la región codificante del gen que generan tres cambios aminonoacídicos en las posiciones 52TGT, 54GAC, y 57GAA de la proteína MBL (se denominan variantes D, C y B, respectivamente), lo que ocasiona la inestabilidad en el plegamiento de la proteína y el desarrollo de pielonefritis, bacteremia y choque séptico a causa de la infección por Escherichia coli ⁷².

La familia de la proteína Hsp70 actúa como inhibidor de mediadores inflamatorios producidos por la vía de activación del factor nuclear kappa, beta (NF-κβ). Esta se encuentra codificada por tres genes (HSPA1B, HSPA1A, y HASA1L) ubicados en la región HLA en el cromosoma 6, cercanos a la región codificante por las proteínas TNF-α y del complemento ⁶.

Se han detectado los polimorfismos en la región codificante del gen HSPA1B en la posición +1267 (alelo A) y en la posición -179 (alelo C). El haplotipo -179C/+1267A se relaciona con la producción significativa de HSPA1B y TNF-a como respuesta a la exposición a bacterias Gram negativas ⁷³. Sapru et al. ⁷⁴ demostraron que los pacientes con el genotipo AA en la posición +1267 presentaron mayor riesgo de desarrollar choque séptico que aquellos quienes presentaron el alelo G, ya fuera homocigoto o heterocigoto.

<italic>β-defensina humana 1 (DEFB1)</italic>

El DEFB1 es un péptido con actividad microbicida y citotóxica, secretado por los neutrófilos y mediador multifuncional en la infección y la inflamación. Este péptido se ha explorado en gran medida en los estudios ex vivo ⁶.

En el gen DEFB1 se detecta un SNP en la posición -44G que genera sepsis grave y mayor mortalidad por esta enfermedad ⁷⁵. Fang et al. ⁷⁶ investigaron las variaciones en el gen asociadas con el desarrollo de la sepsis y encontraron seis polimorfismos: el genotipo con los alelos -44G/-44G se asoció significativamente con la incidencia de sepsis grave; el alelo -20G y el genotipo GG se relacionaron con la susceptibilidad a la sepsis grave, mientras el genotipo con los alelos -1816G/-1816G-alelo influyó en el resultado de la sepsis grave; los haplotipos -20A/-44C/-52G mostraron un papel protector contra la sepsis grave, y el haplotipo -20G/-44G/-52G fue un factor de riesgo para el desarrollo fatal de la sepsis grave.

<italic>Inhibidor del activador del plasminógeno tipo 1 (PAI-1)</italic>

Se trata de una glicoproteína de 50 kilodalton que pertenece a la familia de inhibidores de serina proteasa que promueve la coagulación; el PAI-1 actúa como una proteína de fase aguda durante la inflamación y sus niveles se relacionan con aumento de la gravedad de los pacientes con sepsis ⁶^,⁷^,¹⁰.

En el gen que codifica para esta proteína se han encontrado variaciones nucleotídicas en su región promotora; lo que produce el genotipo 4G/4G, que se relaciona con un incremento de los niveles plasmáticos del PAI, desarrollo de sepsis, disfunción orgánica y mortalidad ⁷⁷. Binder et al. ⁷⁸ demostraron que la predisposición genética para producir altos niveles de PAI-1 (la 4G/4G genotipo) se asocia con un mal pronóstico de la sepsis grave. El alelo 4G de PAI-1 se vincula a concentraciones plasmáticas elevadas de PAI-1 y a una baja sobrevida de los pacientes, mientras que el polimorfismo 4G/5G se vincula con el desarrollo de meningococcemia sistémica y coagulación intra-vascular diseminada ⁷⁸.

<italic>Factor inhibitorio de migración del macrófago (MIF)</italic>

Este factor es producido por diversas células y juega un papel importante en la patogénesis de enfermedades inflamatorias agudas y crónicas, así como en desórdenes autoinmunes ⁶. En pacientes con sepsis, se han detectado niveles séricos altos de MIF y se correlacionan con la severidad de la enfermedad ⁷^,⁸.

El SNP detectado en la posición -173C del gen que codifica para MIF se relaciona con el desarrollo de sepsis en pacientes con neumonía asociada a la comunidad, al igual que una secuencia repetida detectada en la posición -794 CATT, lo que provoca un aumento en los niveles de la proteína ⁷⁹.

<italic>Caspasa 12</italic>

Las caspasas son enzimas claves en la mediación de los eventos proteolíticos en las cascadas de inflamación y muerte celular por apoptosis. En este grupo se encuentra la caspasa 12 (Csp-12), la cual se relaciona filogenéticamente con las caspasas de maduración de citocinas (caspasas 1, 4 y 5), conocidas como caspasas inflamatorias ⁶.

Saleh et al. ⁸⁰ detectaron un SNP en el exón 4 del gen que codifica para la caspasa 12 con un cambio 125T>C, el cual conduce a la alteración de un codón de terminación por una arginina, lo que a su vez origina la síntesis de una proteína truncada (Csp-12S) o una proteína más larga (Csp-12L). Esta forma larga se relaciona con desarrollo de sepsis grave.

Un estudio realizado por Mejía et al. ⁸¹ en 81 pacientes de Medellín con diagnóstico de sepsis, 23 individuos sanos de una población afroamericana del Chocó y 24 individuos sanos provenientes de Medellín buscó analizar el polimorfismo 125T>C de la Csp-12 y encontró que el alelo L es más frecuente en individuos afroamericanos y, en una menor proporción, en los mestizos, lo que indica que la población afroamericana de Colombia podría tener mayor susceptibilidad a sepsis grave que las poblaciones mestizas.

Polimorfismo genético en el sistema de coagulación del hospedero

<italic>Proteína C</italic>

Los niveles endógenos y plasmáticos de la proteína C en pacientes con sepsis se asocian en forma inversa con la evolución de la enfermedad y la mortalidad ⁶.

El gen que codifica para la proteína C se encuentra localizado en el cromosoma 2q13-14 y los polimorfismos se han identificado en la región no traducida 5' en las posiciones -1654CT y -1641AG, ambos afectan la transcripción y se relacionan con severidad de sepsis ⁸². El haplotipo CA en este SNP se ha asociado con un mayor riesgo de disfunción orgánica y muerte, mientras que el haplotipo CG se relaciona con mayor frecuencia en los pacientes con meningococcemia ⁸³.

<italic>Selectina E</italic>

La selectina E es una proteína de superficie que se expresa en las células endoteliales y que media el rodamiento de los leucocitos ⁶.

Jilma et al. ⁸⁴ investigaron el efecto del cambio Ser128Arg de la selectina E que se produce en la inflamación y la coagulación en voluntarios humanos que recibieron dosis de LPS. Los marcadores de la coagulación fueron más altos en individuos con el polimorfismo en comparación con los controles con el genotipo normal. El cambio se relacionó con un incremento en la inflamación y la coagulación de los pacientes infectados con bacterias Gram negativas.

En la Tabla 2, se resumen los principales SNP determinados como marcadores.

Tabla 2 Polimorfismos genéticos y fenotípicos clínicos relacionados con sepsis.

Fuente: Elaboración propia.

Susceptibilidad genética a sepsis en las poblaciones

Debido a los SNP y los VNTR, el polimorfismo genético ocasiona una heterogeneidad alélica y de locus entre las poblaciones. La acción combinada de estos biomarcadores determina el grado de respuesta a la sepsis, el cual varía en cada persona. El fenotipo final encontrado en el paciente puede ser el reflejo de los SNP que se han heredado juntos durante miles de años de evolución (haplotipos) y que han evolucionado interaccionando entre sí.

Los SNP o VNTR han estado asociados a diversas poblaciones como la asiática y europea, así como algunos países de África y diversos lugares de América. Ciertos SNP relacionados con sepsis se pueden acentuar en algunas poblaciones que presentan una mayor gravedad y mortalidad cuando la enfermedad se ha manifestado. Por ejemplo, los SNP -1641 A/T y 1654C/G en el gen Il-6 se relacionan con un incremento en los niveles de IL-6, desarrollo de sepsis y disfunción orgánica en la población china ⁸⁵^,⁸⁶. Una variante detectada en la posición -572 con un cambio de C por G en la región promotora de este gen reduce su actividad transcripcional y se asocia con un bajo riesgo de desarrollar sepsis, específicamente en el grupo étnico han de China ⁸⁷.

Chen et al. (75) y Chen et al. ⁸⁸ encontraron SNP en los genes Trem-1 y Defb1 en este grupo han con predisposición a desarrollar sepsis grave. También se estudiaron los polimorfismos en las regiones codificantes de los genes ltr4, cd14, TNF e ll-10 en la población japonesa ⁸⁹ y un VNTR (rs2069912) en el gen que codifica para la proteína C reactiva en poblaciones de indígenas de Norteamérica y de Asia Oriental con un desarrollo fatal en sepsis grave ⁹⁰.

En poblaciones africanas y americanas se ha encontrado la variación del gen de la IL-6 en la posición -174 G/C y en la posición -260 C/T de la molécula CD14 como marcadores predictivos de mortalidad en sepsis inducida por ventilación mecánica prolongada ⁸⁷. En las poblaciones caucásicas se ha identificado el alelo -376G/A del gen TNF-a que se relaciona con una mayor producción de la citocina ⁹¹.

En el caso del SNP 125T/C, en el gen que codifica para la caspasa 12 (proteína implicada en la muerte celular programada), la frecuencia del alelo L es mucho mayor en poblaciones afroamericanas, donde este alelo se ha detectado abriendo la posibilidad que esta población pudiese tener mayor susceptibilidad a desarrollar sepsis grave ⁸¹. Todas estas asociaciones permiten un análisis más profundo a la hora de relacionar el genotipo de un paciente con la susceptibilidad a la enfermedad. Sin embargo, es necesario evaluar todos estos marcadores con el fin de obtener un patrón de susceptibilidad que permita definir los marcadores con un alto porcentaje en el desarrollo de la sepsis.

Conclusión

La sepsis es un problema de salud pública que debe ser intervenido con estrategias oportunas para disminuir el porcentaje de mortalidad. La búsqueda de nuevos biomarcadores para evaluar la severidad de la enfermedad y predecir el pronóstico de los pacientes es un desafío importante que proporciona una nueva idea para enfrentar la sepsis.

El empleo de los biomarcadores moleculares tiene su fundamento en el hecho que cada paciente tiene su propio acervo genético con distinto grado de respuesta a las enfermedades, por lo que constituye un papel importante en la determinación de la susceptibilidad para el resultado de enfermedades tan complejas como la sepsis.

Conflicto de intereses

Ninguno declarado por los autores.

Financiación

Ninguna declarada por los autores.

Agradecimientos

A la Dirección Seccional de Investigaciones de la Universidad Libre por el apoyo logístico.

Referencias 1

1. Quenot JP, Binquet C, Kara F, Martinet O, Ganster F, Navellou JC, et al. The epidemiology of septic shock in French intensive care units: the prospective multicenter cohort EPISS study. CritCare. 2013;17(2):R65. http://doi.org/bwk2.

Quenot

Binquet

Kara

Martinet

Ganster

Navellou

The epidemiology of septic shock in French intensive care units: the prospective multicenter cohort EPISS study

CritCare 2013 17 2 R65 R65

http://doi.org/bwk2

2. Bateman BT, Schmidt U, Berman MF, Bittner EA. Temporal trends in the epidemiology of severe postoperative sepsis after elective surgery: a large, nationwide sample. Anesthesiology. 2010;122(4):917-25. http://doi.org/cts2vv.

Bateman

Schmidt

Berman

Bittner

Temporal trends in the epidemiology of severe postoperative sepsis after elective surgery: a large, nationwide sample

Anesthesiology 2010 122 4 917 925

http://doi.org/cts2vv

3. Vincent JL, Sakr Y, Sprung CL, Ranieri VM, Reinhart K, Gerlach H, et al. Sepsis in European intensive care units: results of the SOAP study. Crit Care Med. 2006;34(2):344-53. http://doi.org/c4ppj2.

Vincent

Sakr

Sprung

Ranieri

Reinhart

Gerlach

Sepsis in European intensive care units: results of the SOAP study

Crit Care Med 2006 34 2 344 353

http://doi.org/c4ppj2

4. Ortiz G, Dueñas C, Rodríguez F, Barrera L, de La Rosa, Dennis R, et al. Epidemiology of sepsis in Colombian intensive care units. Biomedica. 2014;34(1):40-7. http://doi.org/bwk3.

Ortiz

Dueñas

Rodríguez

Barrera

Rosa

de La

Dennis

Epidemiology of sepsis in Colombian intensive care units

Biomedica 2014 34 1 40 47

http://doi.org/bwk3

5. Iwashyna TJ, Odden A, Rohde J, Bonham C, Kuhn L, Malani P, et al. Identifying patients with severe sepsis using administrative claims: patient-level validation of the angus implementation of the international consensus conference definition of severe sepsis. Med Care. 2014;52(6):e39-43. http://doi.org/bwk4.

Iwashyna

Odden

Rohde

Bonham

Kuhn

Malani

Identifying patients with severe sepsis using administrative claims: patient-level validation of the angus implementation of the international consensus conference definition of severe sepsis

Med Care 2014 52 6 e39 e43

http://doi.org/bwk4

6. Sriskandan S, Altmann DM. The immunology of sepsis. J Pathol. 2008;214(2): 211-23. http://doi.org/fqnh7b.

Sriskandan

Altmann

The immunology of sepsis

J Pathol 2008 214 2 211 223

http://doi.org/fqnh7b

7. Faix JD. Biomarkers of sepsis. Crit Rev Clin Lab Sci. 2013;50(1):23-36. http://doi.org/bwk5.

Faix

Biomarkers of sepsis

Crit Rev Clin Lab Sci 2013 50 1 23 36

http://doi.org/bwk5

8. Pierrakos C, Vincent JL. Sepsis biomarkers: a review. Crit Care. 2010;14(1):R15. http://doi.org/b2xxjh.

Pierrakos

Vincent

Sepsis biomarkers: a review

Crit Care 2010 14 1 R15 R15

http://doi.org/b2xxjh

9. Tsalik EL, Jaggers LB, Glickman SW, Langley RJ, van Velkinburgh JC, Park LP, et al. Discriminative value of inflammatory biomarkers for suspected sepsis. J EmergMed. 2012;43(1):97-106. http://doi.org/bj4v3n.

Tsalik

Jaggers

Glickman

Langley

van Velkinburgh

Park

Discriminative value of inflammatory biomarkers for suspected sepsis

J EmergMed 2012 43 1 97 106

http://doi.org/bj4v3n

10. Bozza FA, Salluh JI, Japiassu AM, Soares M, Assis EF, Gomes RN, et al. Cytokine profiles as markers of disease severity in sepsis: a multiplex analysis. Crit Care. 2007;11(2):R49. http://doi.org/c5vg76.

Bozza

Salluh

Japiassu

Soares

Assis

Gomes

Cytokine profiles as markers of disease severity in sepsis: a multiplex analysis

Crit Care 2007 11 2 R49 R49

http://doi.org/c5vg76

11. Chávez M, Vallejo S. Susceptibilidad genética para el desarrollo de la sepsis bacteriana grave y choque séptico. Rev. Cienc. Salud. 2013 [cited 2016 Dec 31];11(1):93-103. Available from: Available from: https://goo.gl/U2yoqK .

Chávez

Vallejo

Susceptibilidad genética para el desarrollo de la sepsis bacteriana grave y choque séptico

Rev. Cienc. Salud 2013

2016 Dec 31

11 1 93 103 Available from: https://goo.gl/U2yoqK

12. Tumangger H, Jamil KF. Contribution of genes polymorphism to susceptibility and outcome of sepsis. Egyp J Med Hum Gen. 2010;11(2):97-103. http://doi.org/d5xqg9.

Tumangger

Jamil

Contribution of genes polymorphism to susceptibility and outcome of sepsis

Egyp J Med Hum Gen 2010 11 2 97 103

http://doi.org/d5xqg9

13. Gaydou L, Bertuzzi R, Moretti E. Sepsis as a stressor: association with serum levels of cortisol, C reactive protein and interleukin 1P. Acta bio-quím. clín. latinoam. 2009 [cited 2016 Dec 31];43(3):299-305. Available from: Available from: https://goo.gl/t1GL92 .

Gaydou

Bertuzzi

Moretti

Sepsis as a stressor: association with serum levels of cortisol, C reactive protein and interleukin 1P

Acta bio-quím. clín. latinoam 2009

2016 Dec 31

43 3 299 305 Available from: https://goo.gl/t1GL92

14. Kurt AN, Aygun AD, Godekmerdan A, Kurt A, Dogan Y, Yilmaz E. Serum IL-1beta, IL-6, IL-8, and TNF-alpha levels in early diagnosis and management of neonatal sepsis. Mediators Inflamm. 2007 [cited 2016 Dec 31];2007:31397. Available from: Available from: https://goo.gl/XQ4mnK .

Kurt

Aygun

Godekmerdan

Kurt

Dogan

Yilmaz

Serum IL-1beta, IL-6, IL-8, and TNF-alpha levels in early diagnosis and management of neonatal sepsis

Mediators Inflamm 2007

2016 Dec 31

2007 31397 31397 Available from: https://goo.gl/XQ4mnK

15. Naffaa M, Makhoul BF, Tobia A, Kaplan M, Aronson D, Azzam ZS, et al. Procalcitonin and interleukin 6 for predicting blood culture positivity in sepsis. Am JEmergMed. 2014;32(5):448-51. http://doi.org/bwk6.

Naffaa

Makhoul

Tobia

Kaplan

Aronson

Azzam

Procalcitonin and interleukin 6 for predicting blood culture positivity in sepsis

Am JEmergMed 2014 32 5 448 451

http://doi.org/bwk6

16. Socha LA, Gowardman J, Silva D, Correcha M, Petrosky N. Elevation in interleukin 13 levels in patients diagnosed with systemic inflammatory response syndrome. Intensive Care Med. 2006;32(2):244-50. http://doi.org/c6wv5x.

Socha

Gowardman

Silva

Correcha

Petrosky

Elevation in interleukin 13 levels in patients diagnosed with systemic inflammatory response syndrome

Intensive Care Med 2006 32 2 244 250

http://doi.org/c6wv5x

17. Tschoeke SK, Oberholzer A, Moldawer LL. Interleukin-18: a novel prognostic cytokine in bacteria-induced sepsis. Crit Care Med. 2006;34(4):1225-33. http://doi.org/btbkjh.

Tschoeke

Oberholzer

Moldawer

Interleukin-18: a novel prognostic cytokine in bacteria-induced sepsis

Crit Care Med 2006 34 4 1225 1233

http://doi.org/btbkjh

18. Lotze MT, Tracey KJ. High-mobility group box 1 protein (HMGB1): nuclear weapon in the immune arsenal. Nat Rev Immunol. 2005;5(4):331-42. http://doi.org/b4tqcz.

Lotze

Tracey

High-mobility group box 1 protein (HMGB1): nuclear weapon in the immune arsenal

Nat Rev Immunol 2005 5 4 331 342

http://doi.org/b4tqcz

19. Karlsson S, Pettilã V, Tenhunen J, Laru-Sompa R, Hynninen M, Ruokonen E. HMGB1 as a predictor of organ dysfunction and outcome in patients with severe sepsis. Intensive Care Med. 2008;34(6):1046-53. http://doi.org/cqsxkx.

Karlsson

Pettilã

Tenhunen

Laru-Sompa

Hynninen

Ruokonen

HMGB1 as a predictor of organ dysfunction and outcome in patients with severe sepsis

Intensive Care Med 2008 34 6 1046 1053

http://doi.org/cqsxkx

20. Du J, Li L, Dou Y, Li P, Chen R, Liu H. Diagnostic utility of neutrophil CD64 as a marker for early-onset sepsis in preterm neonates. PLoS One. 2014;9(7):e102647. http://doi.org/bwk7.

Dou

Chen

Liu

Diagnostic utility of neutrophil CD64 as a marker for early-onset sepsis in preterm neonates

PLoS One 2014 9 7

e102647

http://doi.org/bwk7

21. Aalto H, Takala A, Kautiainen H, Siitonen S, Repo H. Monocyte CD14 and soluble CD14 in predicting mortality of patients with severe community acquired infection. Scand J Infect Dis. 2007;39(6-7):596-603. http://doi.org/cf3crs.

Aalto

Takala

Kautiainen

Siitonen

Repo

Monocyte CD14 and soluble CD14 in predicting mortality of patients with severe community acquired infection

Scand J Infect Dis 2007 39 6 7 596 603

http://doi.org/cf3crs

22. Ebdrup L, Krog J, Granfeldt A, Tonnesen E, Hokland M. Dynamic expression of the signal regulatory protein alpha and CD18 on porcine PBMC during acute endotoxaemia. Scand J Immunol. 2008;68(4):430-7. http://doi.org/drv5k9.

Ebdrup

Krog

Granfeldt

Tonnesen

Hokland

Dynamic expression of the signal regulatory protein alpha and CD18 on porcine PBMC during acute endotoxaemia

Scand J Immunol 2008 68 4 430 437

http://doi.org/drv5k9

23. Saito K, Wagatsuma T, Toyama H, Ejima Y, Hoshi K, Shibusawa M, et al. Sepsis is characterized by the increases in percentages of circulating CD4+CD25+ regulatory T cells and plasma levels of soluble CD25. Tohoku J Exp Med. 2008;216(1):61-8. http://doi.org/dqmp3n.

Saito

Wagatsuma

Toyama

Ejima

Hoshi

Shibusawa

Sepsis is characterized by the increases in percentages of circulating CD4+CD25+ regulatory T cells and plasma levels of soluble CD25

Tohoku J Exp Med 2008 216 1 61 68

http://doi.org/dqmp3n

24. Nolan A, Weiden M, Kelly A, Hoshino Y, Hoshino S, Mehta N, et al. CD40 and CD80/86 act synergistically to regulate inflammation and mortality in polymicrobial sepsis. Am J Respir Crit Care Med. 2008;177(3):301-8. http://doi.org/bpfqxp.

Nolan

Weiden

Kelly

Hoshino

Mehta

CD40 and CD80/86 act synergistically to regulate inflammation and mortality in polymicrobial sepsis

Am J Respir Crit Care Med 2008 177 3 301 308

http://doi.org/bpfqxp

25. Takeda K, Akira S. Toll-like receptors in innate immunity. tint Immunol. 2005;17(1):1-14. http://doi.org/c44tzh.

Takeda

Akira

Toll-like receptors in innate immunity

tint Immunol 2005 17 1 1 14

http://doi.org/c44tzh

26. Tsujimoto H, Ono S, Efron PA, Scumpia PO, Moldawer LL, Mochi-zuki H. Role of Toll-like receptors in the development of sepsis. Shock. 2008;29(3):315-21. http://doi.org/bq3bh3.

Tsujimoto

Ono

Efron

Scumpia

Moldawer

Mochi-zuki

Role of Toll-like receptors in the development of sepsis

Shock 2008 29 3 315 321

http://doi.org/bq3bh3

27. Arts RJ, Joosten LA, van der Meer JW, Netea MG. TREM-1: in-tracellular signaling pathways and interaction with pattern recognition receptors. JLeukoc Biol. 2013;93(2):209-15. http://doi.org/bwmd.

Arts

Joosten

van der Meer

Netea

TREM-1: in-tracellular signaling pathways and interaction with pattern recognition receptors

JLeukoc Biol 2013 93 2 209 215

http://doi.org/bwmd

28. Cehn YX, Li CS. The predictive value of adrenomedullin for development of severe sepsis and septic shock in emergency department. BioMed Res Int. 2013;2013:960101. http://doi.org/bwmf.

Cehn

The predictive value of adrenomedullin for development of severe sepsis and septic shock in emergency department

BioMed Res Int 2013 2013 960101 960101

http://doi.org/bwmf

29. Christ-Crain M, Morgenthaler NG, Struck J, Harbarth S, Bergmann A, Müller B. Mid-regional pro-adrenomedullin as a prognostic marker in sepsis: an observational study. Crit Care. 2005;9(6):R816-24. http://doi.org/c7v27t.

Christ-Crain

Morgenthaler

Struck

Harbarth

Bergmann

Müller

Mid-regional pro-adrenomedullin as a prognostic marker in sepsis: an observational study

Crit Care 2005 9 6 R816 R824

http://doi.org/c7v27t

30. Benz F, Roy S, Trautwein C, Roderburg C, Luedde T. Circulating MicroRNAs as Biomarkers for Sepsis. Int J Mol Sci. 2016;17(1):78. http://doi.org/bwmg.

Benz

Roy

Trautwein

Roderburg

Luedde

Circulating MicroRNAs as Biomarkers for Sepsis

Int J Mol Sci 2016 17 1 78 78

http://doi.org/bwmg

31. Vasilescu C, Rossi S, Shimizu M, Tudor S, Veronese A, Ferracin M, et al. MicroRNA fingerprints identify miR-150 as a plasma prognostic marker in patients with sepsis. PLoS One. 2009;4(10):e7405. http://doi.org/dh95mf.

Vasilescu

Rossi

Shimizu

Tudor

Veronese

Ferracin

MicroRNA fingerprints identify miR-150 as a plasma prognostic marker in patients with sepsis

PLoS One 2009 4 10

e7405

http://doi.org/dh95mf

32. 1000 Genomes Project Consortium, Abecasis GR, Altshuler D, Auton A, Brooks LD, Durbin RM, et al. A map of human genome variation from population-scale sequencing. Nature. 2010;467(7319):1061-73. http://doi.org/fmk7rw.

1000 Genomes Project Consortium

Abecasis

Altshuler

Auton

Brooks

Durbin

A map of human genome variation from population-scale sequencing

Nature 2010 467 7319 1061 1073

http://doi.org/fmk7rw

33. Lee PH. Prioritizing SNPs for disease-gene association studies: algorithms and systems. [Doctoral Thesis]. Kingston, Ontario: Queen's University, Canada; 2009 [cited 2017 Jan 01]. Available from: https://goo.gl/tHRTcD.

Lee

Prioritizing SNPs for disease-gene association studies: algorithms and systems Doctoral Thesis

Kingston, Ontario, Canada

Queen's University

Kingston, Ontario, Canada

2009

https://goo.gl/tHRTcD

34. Veltman JA, Brunner HG. De novo mutations in human genetic disease. Nat Rev Genet. 2012;13(8):565-75. http://doi.org/bwmw.

Veltman

Brunner

De novo mutations in human genetic disease

Nat Rev Genet 2012 13 8 565 575

http://doi.org/bwmw

35. Chapman SJ, Hill AV. Human genetic susceptibility to infectious disease. Nat Rev Genet. 2012;13(3):175-88. http://doi.org/bwmx.

Chapman

Hill

Human genetic susceptibility to infectious disease

Nat Rev Genet 2012 13 3 175 188

http://doi.org/bwmx

36. Hill AV. Aspects of genetic susceptibility to human infectious diseases. Ann Rev Genet. 2006;40:469-86. http://doi.org/bmsf2b.

Hill

Aspects of genetic susceptibility to human infectious diseases

Ann Rev Genet 2006 40 469 486

http://doi.org/bmsf2b

37. Murray MF. Susceptibility to infectious diseases: the importance of host genetics. Clin Infec Dis. 2005;40(2):338-9. http://doi.org/b6bm4f.

Murray

Susceptibility to infectious diseases: the importance of host genetics

Clin Infec Dis 2005 40 2 338 339

http://doi.org/b6bm4f

38. Chopra R, Kalaiarasan P, Ali S, Srivastava AK, Aggarwal S, Garg VK, et al. PARK2 and proinflammatory/anti-inflammatory cytokine gene interactions contribute to the susceptibility to leprosy: a case-control study ofNorth Indian population. BMJ Open. 2014;4(2):e004239. http://doi.org/bwmz.

Chopra

Kalaiarasan

Ali

Srivastava

Aggarwal

Garg

PARK2 and proinflammatory/anti-inflammatory cytokine gene interactions contribute to the susceptibility to leprosy: a case-control study ofNorth Indian population

BMJ Open 2014

e004239

http://doi.org/bwmz

39. Naderi M, Hashemi M, Hazire-Yazdi L, Taheri M, Moazeni-Roodi A, Es-kandari-Nasab E, et al Association between toll-like receptor2 Arg677Trp and 597T/C gene polymorphisms and pulmonary tuberculosis in Zahedan, Southeast Iran. Braz J Infect Dis. 2013;17(5):516-20. http://doi.org/f2fp4x.

Naderi

Hashemi

Hazire-Yazdi

Taheri

Moazeni-Roodi

Es-kandari-Nasab

Association between toll-like receptor2 Arg677Trp and 597T/C gene polymorphisms and pulmonary tuberculosis in Zahedan, Southeast Iran

Braz J Infect Dis 2013 17 5 516 520

http://doi.org/f2fp4x

40. Min-Oo G, Fortin A, Pitari G, Tam M, Stevenson MM, Gros P. Complex genetic control of susceptibility to malaria: positional cloning of the Char9locus. JExpMed. 2007;204(3):511-24. http://doi.org/fr38sr.

Min-Oo

Fortin

Pitari

Tam

Stevenson

Gros

Complex genetic control of susceptibility to malaria: positional cloning of the Char9locus

JExpMed 2007 204 3 511 524

http://doi.org/fr38sr

41. Cornell TT, Wynn J, Shanley TP, Wheeler DS, Wong HR. Mechanisms and regulation of the gene expression response to sepsis. Pediatrics. 2010;125(6):1248-58. http://doi.org/bc7ztf.

Cornell

Wynn

Shanley

Wheeler

Wong

Mechanisms and regulation of the gene expression response to sepsis

Pediatrics 2010 125 6 1248 1258

http://doi.org/bc7ztf

42. Sutherland AM, Walley KR. Bench-to-bedside review: Association of genetic variation with sepsis. Crit Care. 2009;13(2):210. http://doi.org/cb5524.

Sutherland

Walley

Bench-to-bedside review: Association of genetic variation with sepsis

Crit Care 2009 13 2 210 210

http://doi.org/cb5524

43. Stuber F, Klaschik S, Lehmann LE, Schewe JC, Weber S, Book M. Cytokine promoter polymorphisms in severe sepsis. Clin Infect Dis. 2005;41(Suppl 7):S416-20. http://doi.org/dqr3gs.

Stuber

Klaschik

Lehmann

Schewe

Weber

Book

Cytokine promoter polymorphisms in severe sepsis

Clin Infect Dis 2005 41 Suppl 7 S416 S420

http://doi.org/dqr3gs

44. Chen H, Wilkins LM, Aziz N, Cannings C, Wyllie DH, Bingle C, et al. Single nucleotide polymorphisms in the human interleukin-1B gene affect transcription according to haplotype context. Hum Mol Genet. 2006;15(4):519-29. http://doi.org/cnw5hm.

Chen

Wilkins

Aziz

Cannings

Wyllie

Bingle

Single nucleotide polymorphisms in the human interleukin-1B gene affect transcription according to haplotype context

Hum Mol Genet 2006 15 4 519 529

http://doi.org/cnw5hm

45. Zhang A, Pan W, Gao J, Yue C, Zeng L, Gu W, et al. Associations between interleukin-1 gene polymorphisms and sepsis risk: a meta-analysis. BMC Med Genet. 2014;15:8-22. http://doi.org/bwm2.

Zhang

Pan

Gao

Yue

Zeng

Associations between interleukin-1 gene polymorphisms and sepsis risk: a meta-analysis

BMC Med Genet 2014 15 8 22

http://doi.org/bwm2

46. Arman A, Soylu O, Yildirim A, Furman A, Ercelen N, Aydogan H, et al Interleukin-1 receptor antagonist gene VNTR polymorphism is associated with coronary artery disease. ArqBras Cardiol. 2008;91(5):293-8. http://doi.org/bjh467.

Arman

Soylu

Yildirim

Furman

Ercelen

Aydogan

Interleukin-1 receptor antagonist gene VNTR polymorphism is associated with coronary artery disease

ArqBras Cardiol 2008 91 5 293 298

http://doi.org/bjh467

47. Fang F, Pan J, Li Y, Xu L, Su G, Li G, et al Association between interleukin-1 receptor antagonist gene 86-bp VNTR polymorphism and sepsis: a meta-analysis. Hum Immunol. 2015;76(1):1-5. doi: http://doi.org/bwm3.

Fang

Pan

Association between interleukin-1 receptor antagonist gene 86-bp VNTR polymorphism and sepsis: a meta-analysis

Hum Immunol 2015 76 1 1 5

http://doi.org/bwm3

48. Chauhan M, McGuire W. Interleukin-6 (-174C) polymorphism and the risk of sepsis in very low birth weight infants: meta-analysis. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2008;93(6):F427-9. http://doi.org/bgw7k8.

Chauhan

McGuire

Interleukin-6 (-174C) polymorphism and the risk of sepsis in very low birth weight infants: meta-analysis

Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2008 93 6 F427 F429

http://doi.org/bgw7k8

49. Schlüter B, Raufhake C, Erren M, Schotte H, Kipp F, Rust S, et al. Effect of the interleukin-6 promoter polymorphism (-174 G/C) on the incidence and outcome of sepsis. Crit Care Med. 2002;30(1):32-7. http://doi.org/dgphf7.

Schlüter

Raufhake

Erren

Schotte

Kipp

Rust

Effect of the interleukin-6 promoter polymorphism (-174 G/C) on the incidence and outcome of sepsis

Crit Care Med 2002 30 1 32 37

http://doi.org/dgphf7

50. Martín-Loeches I, Violan JS, Blanquer J, Aspa J, Rodríguez-Gallego C, Rodríguez-de Castro F, et al. Effect of the IL-6 promoter polymorphism -174 G/C on risk and outcome of pneumonia. Crit Care. 2008;12(Suppl 2):P465. http://doi.org/fk94tw.

Martín-Loeches

Violan

Blanquer

Aspa

Rodríguez-Gallego

Rodríguez-de Castro

Effect of the IL-6 promoter polymorphism -174 G/C on risk and outcome of pneumonia

Crit Care 2008 12 Suppl 2 P465 P465

http://doi.org/fk94tw

51. Ahrens P, Kattner E, Kohler B, Hãrtel C, Seidenberg J, Segerer H, et al. Mutations of genes involved in the innate immune system as predictors of sepsis in very low birth weight infants. PediatrRes. 2004;55(4):652-6. http://doi.org/bjmhk2.

Ahrens

Kattner

Kohler

Hãrtel

Seidenberg

Segerer

Mutations of genes involved in the innate immune system as predictors of sepsis in very low birth weight infants

PediatrRes 2004 55 4 652 656

http://doi.org/bjmhk2

52. Cardoso CP, de Oliveira AJ, Botoni FA, Porto IC, Alves-Filho JC, de Queiroz-Cunha F, et al. Interleukin-10 rs2227307 and CXCR2 rs1126579 polymorphisms modulate the predisposition to septic shock. Mem Inst Oswaldo Cruz. 2015;110(4):453-60. http://doi.org/bwm4.

Cardoso

de Oliveira

Botoni

Porto

Alves-Filho

de Queiroz-Cunha

Interleukin-10 rs2227307 and CXCR2 rs1126579 polymorphisms modulate the predisposition to septic shock

Mem Inst Oswaldo Cruz 2015 110 4 453 460

http://doi.org/bwm4

53. Schulte W, Bernhagen J, Bucala R. Cytokines in sepsis: potent immuno-regulators and potential therapeutic targets-an updated view. Mediators Inflamm. 2013;2013:165974. http://doi.org/bwm5.

Schulte

Bernhagen

Bucala

Cytokines in sepsis: potent immuno-regulators and potential therapeutic targets-an updated view

Mediators Inflamm 2013 2013 165974 165974

http://doi.org/bwm5

54. Kang X, Kim HJ, Ramirez M, Salameh S, Ma X. The septic shock-associated IL-10 -1082 A>G polymorphism mediates allele-specific transcription via poly (ADP-ribose) polymerase 1 in macrophages engulfing apoptotic cells. J Immunol . 2010;184(7):3718-24. http://doi.org/dwfx6f.

Kang

Kim

Ramirez

Salameh

The septic shock-associated IL-10 -1082 A>G polymorphism mediates allele-specific transcription via poly (ADP-ribose) polymerase 1 in macrophages engulfing apoptotic cells

J Immunol 2010 184 7 3718 3724

http://doi.org/dwfx6f

55. Stanilova SA, Miteva LD, Karakolev ZT, Stefanov CS. In- terleukin-10 -1082 promoter polymorphism in association with cytokine production and sepsis susceptibility. Intensive Care Med. 2006;32(2):260-6. http://doi.org/fw2xm7.

Stanilova

Miteva

Karakolev

Stefanov

In- terleukin-10 -1082 promoter polymorphism in association with cytokine production and sepsis susceptibility.

Intensive Care Med 2006 32 2 260 266

http://doi.org/fw2xm7

56. Baier RJ, Loggins J, Yanamandra K. IL-10, IL-6 and CD14 polymorphisms and sepsis outcome in ventilated very low birth weight infants. BMC Med. 2006;4:10. http://doi.org/bs9x6d.

Baier

Loggins

Yanamandra

IL-10, IL-6 and CD14 polymorphisms and sepsis outcome in ventilated very low birth weight infants

BMC Med 2006 4 10 10

http://doi.org/bs9x6d

57. Shu Q, Fang X, Chen Q, Stuber F. IL-10 polymorphism is associated with increased incidence of severe sepsis. Chin Med J. 2003 [cited 2017 Jan 01];116(11):1756-9. Available from: Available from: https://goo.gl/egAcHM .

Shu

Fang

Chen

Stuber

IL-10 polymorphism is associated with increased incidence of severe sepsis

Chin Med J 2003

2017 Jan 01

116 11 1756 1759 Available from: https://goo.gl/egAcHM

58. O'Keefe GE, Hybki DL, Munford RS. The G/A single nucleotide polymorphism at the -308 position in the tumor necrosis factor-a promoter increases the risk for severe sepsis after trauma. J Trauma. 2002;52(5):817-26. http://doi.org/frwppz.

O'Keefe

Hybki

Munford

The G/A single nucleotide polymorphism at the -308 position in the tumor necrosis factor-a promoter increases the risk for severe sepsis after trauma

J Trauma 2002 52 5 817 826

http://doi.org/frwppz

59. Teuffel O, Ethier MC, Beyene J, Sung L. Association between tumor necrosis factor-a promoter -308 A/G polymorphism and susceptibility to sepsis and sepsis mortality: a systematic review and meta-analysis. Crit Care Med. 2010;38(1):276-82. http://doi.org/c5zb57.

Teuffel

Ethier

Beyene

Sung

Association between tumor necrosis factor-a promoter -308 A/G polymorphism and susceptibility to sepsis and sepsis mortality: a systematic review and meta-analysis

Crit Care Med 2010 38 1 276 282

http://doi.org/c5zb57

60. Schueller AC, Heep A, Kattner E, Kroll M, Wisbauer M, Sander J, et al. Prevalence of two tumor necrosis factor gene polymorphisms in premature infants with early onset sepsis. Biol Neonate. 2006;90(4):229-32. http://doi.org/dq3q6z.

Schueller

Heep

Kattner

Kroll

Wisbauer

Sander

Prevalence of two tumor necrosis factor gene polymorphisms in premature infants with early onset sepsis

Biol Neonate 2006 90 4 229 232

http://doi.org/dq3q6z

61. Ávila-Paskulin DD, Fallavena PR, Paludo FJ, Borges TJ, Picanço JB, Dias FS, et al. TNF -308G>A promoter polymorphism (rs1800629) and outcome from critical illness. Braz J Infect Dis. 2011;15(3):231-8. http://doi.org/f2j8nw.

Ávila-Paskulin

Fallavena

Paludo

Borges

Picanço

Dias

TNF -308G>A promoter polymorphism (rs1800629) and outcome from critical illness

Braz J Infect Dis 2011 15 3 231 238

http://doi.org/f2j8nw

62. Odwyer M, White M, McManus R, Ryan T. TNFa promoter single nucleotide polymorphisms may influence gene expression in patients with severe sepsis. Crit Care. 2007;11(Suppl 2):P448. http://doi.org/bjk69d.

Odwyer

White

McManus

Ryan

TNFa promoter single nucleotide polymorphisms may influence gene expression in patients with severe sepsis

Crit Care 2007 11 Suppl 2 P448 P448

http://doi.org/bjk69d

63. Delongui F, Carvalho CM, Ehara MA, Kaminami M, Bonametti AM, Maeda JM, et al. Association of tumor necrosis factor P genetic polymorphism and sepsis susceptibility. Exp Ther Med. 2011;2(2):349-56. http://doi.org/ccxj6r.

Delongui

Carvalho

Ehara

Kaminami

Bonametti

Maeda

Association of tumor necrosis factor P genetic polymorphism and sepsis susceptibility

Exp Ther Med 2011 2 2 349 356

http://doi.org/ccxj6r

64. Wurfel MM, Gordon AC, Holden TD, Radella F, Strout J, Kajikawa O, et al. Toll-like receptor 1 polymorphisms affect innate immune responses and outcomes in sepsis. Am JRespir Crit CareMed. 2008;178(7):710-20. http://doi.org/b5bnwz.

Wurfel

Gordon

Holden

Radella

Strout

Kajikawa

Toll-like receptor 1 polymorphisms affect innate immune responses and outcomes in sepsis

Am JRespir Crit CareMed 2008 178 7 710 720

http://doi.org/b5bnwz

65. Sutherland AM, Walley KR, Russell JA. Polymorphisms in CD14, mannose-binding lectin, and Toll-like receptor-2 are associated with increased prevalence of infection in critically ill adults. Crit Care Med. 2005;33(3):638-44. http://doi.org/dcnksm.

Sutherland

Walley

Russell

Polymorphisms in CD14, mannose-binding lectin, and Toll-like receptor-2 are associated with increased prevalence of infection in critically ill adults

Crit Care Med 2005 33 3 638 644

http://doi.org/dcnksm

66. Wang H, Wei Y, Zeng Y, Qin Y, Xiong B, Qin G, et al. The association of polymorphisms of TLR4 and CD14 genes with susceptibility to sepsis in a Chinese population. BMC Med Genet. 2014;15:123. http://doi.org/bwm6.

Wang

Wei

Zeng

Qin

Xiong

Qin

The association of polymorphisms of TLR4 and CD14 genes with susceptibility to sepsis in a Chinese population

BMC Med Genet 2014 15 123 123

http://doi.org/bwm6

67. Van der Graaf CA, Netea MG, Morré SA, Den Heijer M, Verweij PE, Van der Meer JW, et al. Toll-like receptor 4 Asp299Gly/ Thr399Ile polymorphisms are a risk factor for Candida bloodstream infection. Eur Cytokine Netw. 2006 [cited 2017 Jan 02];17(1):29-34. Available from: Available from: https://goo.gl/2iV3Tn .

Van der Graaf

Netea

Morré

Den Heijer

Verweij

Van der Meer

Toll-like receptor 4 Asp299Gly/ Thr399Ile polymorphisms are a risk factor for Candida bloodstream infection

Eur Cytokine Netw 2006

2017 Jan 02

17 1 29 34 Available from: https://goo.gl/2iV3Tn

68. Schroder NW, Schumann RR. Single nucleotide polymorphisms of Toll-like receptors and susceptibility to infectious disease. Lancet Infect Dis. 2005;5(3):156-64. http://doi.org/ffwwmv.

Schroder

Schumann

Single nucleotide polymorphisms of Toll-like receptors and susceptibility to infectious disease

Lancet Infect Dis 2005 5 3 156 164

http://doi.org/ffwwmv

69. Zhang A, Yue C, Gu W, Du J, Wang H, Jiang J. Association between CD14 Promoter -159C/T Polymorphism and the Risk of Sepsis and Mortality: A Systematic Review and Meta-Analysis. PLoS One. 2013;8(8):e71237. http://doi.org/bwm7.

Zhang

Yue

Wang

Jiang

Association between CD14 Promoter -159C/T Polymorphism and the Risk of Sepsis and Mortality: A Systematic Review and Meta-Analysis

PLoS One 2013 8 8

e71237

http://doi.org/bwm7

70. Jung ES, Kim SW, Moon CM, Shin DJ, Son NH, Kim ES, et al. Relationships between genetic polymorphisms of triggering receptor expressed on myeloid cells-1 and inflammatory bowel diseases in the Korean population. LifeSci. 2011;89(9-10):289-94. http://doi.org/d4r72t.

Jung

Kim

Moon

Shin

Son

Kim

Relationships between genetic polymorphisms of triggering receptor expressed on myeloid cells-1 and inflammatory bowel diseases in the Korean population

LifeSci 2011 89 9 10 289 294

http://doi.org/d4r72t

71. Gordon AC, Waheed U, Hansen TK, Hitman GA, Garrard CS, Turner MW, et al. Mannose-binding lectin polymorphisms in severe sepsis: relationship to levels, incidence, and outcome. Shock. 2006;25(1):88-93. http://doi.org/bn52zj.

Gordon

Waheed

Hansen

Hitman

Garrard

Turner

Mannose-binding lectin polymorphisms in severe sepsis: relationship to levels, incidence, and outcome

Shock 2006 25 1 88 93

http://doi.org/bn52zj

72. Smithson A, Muñoz A, Suárez B, Soto SM, Perello R, Soriano A, et al. Association between mannose-binding lectin deficiency and septic shock following acute pyelonephritis due to Escherichia coli. Clin Vaccine Immunol. 2007;14(3):256-61. http://doi.org/c8dd9q.

Smithson

Muñoz

Suárez

Soto

Perello

Soriano

Association between mannose-binding lectin deficiency and septic shock following acute pyelonephritis due to Escherichia coli

Clin Vaccine Immunol 2007 14 3 256 261

http://doi.org/c8dd9q

73. Ramakrishna K, Pugazhendhi S, Kabeerdoss J, Peter JV. Association between heat shock protein 70 gene polymorphisms and clinical outcomes in intensive care unit patients with sepsis. Indian J Crit Care Med. 2014;18(4):205-11. http://doi.org/bwnr.

Ramakrishna

Pugazhendhi

Kabeerdoss

Peter

Association between heat shock protein 70 gene polymorphisms and clinical outcomes in intensive care unit patients with sepsis

Indian J Crit Care Med 2014 18 4 205 211

http://doi.org/bwnr

74. Sapru A, Quasney MW. Host Genetics and Pediatric Sepsis. Open Infl J. 2011 [cited 2017 Jan 02];4(Suppl 1-M10):82-100. Available from: Available from: https://goo.gl/aOC6VY .

Sapru

Quasney

Host Genetics and Pediatric Sepsis

Open Infl J 2011

2017 Jan 02

4 Suppl 1-M10 82 100 Available from: https://goo.gl/aOC6VY

75. Chen QX, Lv C, Huang LX, Cheng BL, Xie GH, Wu SJ, et al. Genomic variations within DEFB1 are associated with the susceptibility to and the fatal outcome of severe sepsis in Chinese Han population. Genes Immun. 2007;8(5):439-43. http://doi.org/dvj4pb.

Chen

Huang

Cheng

Xie

Genomic variations within DEFB1 are associated with the susceptibility to and the fatal outcome of severe sepsis in Chinese Han population

Genes Immun 2007 8 5 439 443

http://doi.org/dvj4pb

76. Fang X, Lv C, Chen Q, Huang L. Contribution of genomic variations within human P-defensin 1 to incidence and outcome of severe sepsis. Crit Care. 2007;11(Suppl 2):P447. http://doi.org/dckc5j.

Fang

Chen

Huang

Contribution of genomic variations within human P-defensin 1 to incidence and outcome of severe sepsis

Crit Care 2007 11 Suppl 2 P447 P447

http://doi.org/dckc5j

77. García-Segarra G, Espinosa G, Tassies D, Oriola J, Aibar J, Bové A, et al. Increased mortality in septic shock with the 4G/4G genotype of plasminogen activator inhibitor 1 in patients of white descent. Intensive Care Med. 2007;33(8):1354-62. http://doi.org/bncrns.

García-Segarra

Espinosa

Tassies

Oriola

Aibar

Bové

Increased mortality in septic shock with the 4G/4G genotype of plasminogen activator inhibitor 1 in patients of white descent

Intensive Care Med 2007 33 8 1354 1362

http://doi.org/bncrns

78. Binder A, Endler G, Müller M, Mannhalter C, Zenz W, European Meningococcal Study Group. 4G4G genotype of the plasminogen activator inhibitor-1 promoter polymorphism associates with disseminated intravascular coagulation in children with systemic meningococcemia. J Thromb Haemost. 2007;5(10):2049-54. http://doi.org/b457jf.

Binder

Endler

Müller

Mannhalter

Zenz

European Meningococcal Study Group

4G4G genotype of the plasminogen activator inhibitor-1 promoter polymorphism associates with disseminated intravascular coagulation in children with systemic meningococcemia

J Thromb Haemost 2007 5 10 2049 2054

http://doi.org/b457jf

79. Yende S, Angus DC, Kong L, Kellum JA, Weissfeld L, Ferrell R, et al. The influence of macrophage migration inhibitory factor gene polymorphisms on outcome from community-acquired pneumonia. FASEB J. 2009;23(8):2403-11. http://doi.org/cj8dt2.

Yende

Angus

Kong

Kellum

Weissfeld

Ferrell

The influence of macrophage migration inhibitory factor gene polymorphisms on outcome from community-acquired pneumonia

FASEB J 2009 23 8 2403 2411

http://doi.org/cj8dt2

80. Saleh M, Vaillancourt JP, Graham RK, Huyck M, Srinivasula SM, Alnemri ES, et al Differential modulation of endotoxin responsiveness by human caspase-12 polymorphisms. Nature. 2004;429(6987):75-9. http://doi.org/frbn5z.

Saleh

Vaillancourt

Graham

Huyck

Srinivasula

Alnemri

Differential modulation of endotoxin responsiveness by human caspase-12 polymorphisms

Nature 2004 429 6987 75 79

http://doi.org/frbn5z

81. Mejía SP, Grajales PJ, Jaimes FA, Bedoya G, López J, Arango JC, et al Presencia de un polimorfismo de la CSP-12 relacionado con susceptibilidad a sepsis grave en una muestra de tres poblaciones colombianas. Iatreia. 2010 [cited 2017 Jan 02];23(2):127-34. Available from: Available from: https://goo.gl/Sl1MJn .

Mejía

Grajales

Jaimes

Bedoya

López

Arango

Presencia de un polimorfismo de la CSP-12 relacionado con susceptibilidad a sepsis grave en una muestra de tres poblaciones colombianas

Iatreia 2010

2017 Jan 02

23 2 127 134 Available from: https://goo.gl/Sl1MJn

82. Chen QX, Wu SJ, Wang HH, Lv C, Cheng BL, Xie GH, et al. Protein C -1641A/-1654C haplotype is associated with organ dysfunction and the fatal outcome of severe sepsis in Chinese Han population. Hum Genet. 2008;123(3):281-7. http://doi.org/bjm9h4.

Chen

Wang

Cheng

Xie

Protein C -1641A/-1654C haplotype is associated with organ dysfunction and the fatal outcome of severe sepsis in Chinese Han population

Hum Genet 2008 123 3 281 287

http://doi.org/bjm9h4

83. Marsik C, Sunder-Plassmann R, Jilma B, Kovar FM, Mannhalter C , Wagner O, et al. The C-reactive protein (+)1444C/T alteration modulates the inflammation and coagulation response in human endotoxemia. Clin Chem. 2006;52(10):1952-7. http://doi.org/c64cgg.

Marsik

Sunder-Plassmann

Jilma

Kovar

Mannhalter

Wagner

The C-reactive protein (+)1444C/T alteration modulates the inflammation and coagulation response in human endotoxemia

Clin Chem 2006 52 10 1952 1957

http://doi.org/c64cgg

84. Jilma B, Marsik C, Kovar F, Wagner OF, Jilma-Stohlawetz P, Endler G. The single nucleotide polymorphism Ser128Argn in the E-selectin gene is associated with enhanced coagulation during human endotoxemia. Blood. 2005;105(6):2380-3. http://doi.org/b764z8.

Jilma

Marsik

Kovar

Wagner

Jilma-Stohlawetz

Endler

The single nucleotide polymorphism Ser128Argn in the E-selectin gene is associated with enhanced coagulation during human endotoxemia

Blood 2005 105 6 2380 2383

http://doi.org/b764z8

85. Gao J, Zhang A, Pan W, Yue C, Zeng L, Gu W, et al. Association between IL-6 -174G/C Polymorphism and the Risk of Sepsis and Mortality: A Systematic Review and Meta-Analysis. PLoS One. 2015;10(3):e0118843. http://doi.org/bwns.

Gao

Zhang

Pan

Yue

Zeng

Association between IL-6 -174G/C Polymorphism and the Risk of Sepsis and Mortality: A Systematic Review and Meta-Analysis

PLoS One 2015 10 3

e0118843

http://doi.org/bwns

86. TischendorfJJ, Yagmur E, Scholten D, Vidacek D, Koch A, Winograd R, et al. The interleukin-6 (IL6)- 174 G/C promoter genotype is associated with the presence of septic shock and the ex vivo secretion of IL6. Int J Immunogenet. 2007;34(6):413-8. http://doi.org/fpkk6s.

TischendorfJJ

Yagmur E

Scholten D

Vidacek D

Koch A

Winograd R

The interleukin-6 (IL6)- 174 G/C promoter genotype is associated with the presence of septic shock and the ex vivo secretion of IL6

Int J Immunogenet 2007 34 6 413 418

http://doi.org/fpkk6s

87. Gu W, Du DY, Huang J, Zhang LY, Liu Q, Zhu PF, et al. Identification of interleukin-6 promoter polymorphisms in the Chinese Han population and their functional significance. Crit Care Med. 2008;36(5):1437-43. http://doi.org/bfs46j.

Huang

Zhang

Liu

Zhu

Identification of interleukin-6 promoter polymorphisms in the Chinese Han population and their functional significance

Crit Care Med 2008 36 5 1437 1443

http://doi.org/bfs46j

88. Chen Q, Zhou H, Wu S, Wang H, Lv C, Cheng B, et al. Lack of association between TREM-1 gene polymorphisms and severe sepsis in a Chinese Han population. Hum Immunol. 2008;69(3):220-6. http://doi.org/bmnxg3.

Chen

Zhou

Wang

Cheng

Lack of association between TREM-1 gene polymorphisms and severe sepsis in a Chinese Han population

Hum Immunol 2008 69 3 220 226

http://doi.org/bmnxg3

89. Nakada TA, Hirasawa H, Oda S, Shiga H, Matsuda K, Nakamura M, et al. Influence of toll-like receptor 4, CD14, tumor necrosis factor, and interleukin-10 gene polymorphisms on clinical outcome in Japanese critically ill patients. J Surg Res. 2005;129(2):322-8. http://doi.org/cqp73t.

Nakada

Hirasawa

Oda

Shiga

Matsuda

Nakamura

Influence of toll-like receptor 4, CD14, tumor necrosis factor, and interleukin-10 gene polymorphisms on clinical outcome in Japanese critically ill patients

J Surg Res 2005 129 2 322 328

http://doi.org/cqp73t

90. Russell JA, Wellman H, Walley KR. Protein C rs2069912 C allele is associated with increased mortality from severe sepsis in North Americans of East Asian ancestry. Hum Genet. 2008;123(6):661-3. http://doi.org/ftc95d.

Russell

Wellman

Walley

Protein C rs2069912 C allele is associated with increased mortality from severe sepsis in North Americans of East Asian ancestry

Hum Genet 2008 123 6 661 663

http://doi.org/ftc95d

91. Garnacho-Montero J, Garnacho-Montero MC, Ortiz-Leyba C, Aldabó T. Polimorfismos genéticos en la sepsis. Med Intensiva. 2005;29(3):185-91. http://doi.org/dn24w2.

Garnacho-Montero

Ortiz-Leyba

Aldabó

Polimorfismos genéticos en la sepsis

Med Intensiva 2005 29 3 185 191

http://doi.org/dn24w2

Prado-Díaz A, Castillo A, Rojas DM, Chávez-Vivas M. Marcadores moleculares en el diagnóstico y pronóstico de sepsis, sepsis grave y choque séptico. Rev. Fac. Med. 2017;65(1): 145-55. Spanish. doi: http://dx.doi.org/10.15446/revfacmed.v65n1.53876.

Prado-Díaz A, Castillo A, Rojas DM, Chávez-Vivas M. [Molecular markers in the diagnosis and prognosis of sepsis, severe sepsis and septic shock]. Rev. Fac. Med. 2017;65(1): 145-55. Spanish. doi: http://dx.doi.org/10.15446/revfacmed.v65n1.53876.