En la actualidad, el manejo médico del CAP se basa en inhibidores no selectivos de la enzima ciclooxigenasa (COX) que participa en la síntesis de prostaglandinas, en especial indometacina e ibuprofeno, los cuales promueven el cierre de la comunicación hasta en un 70-93% ¹³. El efecto neto de estos fármacos es la disminución de las concentraciones de la prostaglandina E₂ (Pg E₂), que en condiciones fisiológicas tiende a mantener abierta la comunicación. El complejo enzimático prostaglandina sintetasa tiene dos sitios activos: 1) el ciclooxigenasa (COX), el cual convierte el ácido araquidónico en prostaglandina G2 mediante oxidación, y 2) el peroxidasa (POX), que convierte esta última en prostaglandina H₂ por peroxidación. La prostaglandina H₂ corresponde a un intermediario a partir del cual se obtienen las prostaglandinas F₂-α, E₂, I₂, así como el tromboxano A₂³⁴.

Se ha sugerido también la utilidad del acetaminofén como alternativa farmacológica para el cierre del CAP. Este ejercería su acción al inhibir el sitio peroxidasa e impidiendo así la síntesis de Pg E₂.

La reducción de los niveles de prostaglandinas resulta en la constricción del conducto con profunda hipoxia en los vasa vasorum ductales, promoviendo la angiogénesis, la neoformación de íntima y la apoptosis. Lo anterior, junto con el reclutamiento plaquetario, genera obstrucción, fibrosis y cierre definitivo del conducto arterioso ⁵.

La indometacina es un inhibidor no selectivo de la enzima ciclooxigenasa al igual que el ibuprofeno, pero no existe consenso acerca del momento en que debe ser administrado como tratamiento. El uso profiláctico de indometacina ha mostrado una reducción en la tasa de hemorragia peri o intraventricular, hemorragia pulmonar, incidencia de CAP sintomático y necesidad de manejo quirúrgico. Sin embargo, no mejora la supervivencia ni los desenlaces neurológicos y tampoco reduce la discapacidad a largo plazo ^23,24,35-38.

Algunos estudios muestran que el tratamiento temprano (antes de las 72 horas) reduce el riesgo de enfermedad pulmonar crónica, enterocolitis necrotizante (NEC) y necesidad de intervención quirúrgica. Sin embargo, la indometacina tiende a disminuir el gasto urinario y a elevar los valores séricos de creatinina más significativamente que el ibuprofeno, por lo que el tratamiento temprano con este medicamento también ha mostrado peores desenlaces renales ^25,26,39-42.

Tampoco existe consenso acerca del modo de utilización de la indometacina: el uso en bolo, respecto su uso en infusión continua, permanece cuestionado. Algunos estudios sugieren que la infusión mejora el flujo cerebral, mesentérico y renal, por lo que recomiendan la infusión continua sobre el uso de bolos intermitentes. No obstante, la revisión sistemática de Gõrk et al.²⁷ no mostró resultados concluyentes debido a un tamaño muestral insuficiente en los ensayos clínicos realizados hasta ese momento.

Algunos estudios han sugerido que la indometacina puede ser menos eficaz en el cierre del conducto arterioso en RN con pocas semanas de gestación, lo cual aumenta la recurrencia de la comunicación en los lactantes con un peso <1 000g ^43,44.

Las recomendaciones respecto al número de dosis necesarias para el tratamiento con indometacina no son del todo claras. Una revisión sistemática que comparó el curso prolongado (4 o más dosis) con el curso corto (3 o menos dosis) de indometacina no encontró diferencias estadísticamente significativas entre los dos regímenes respecto a la tasa de cierre, la necesidad de ligadura quirúrgica, la reintervención o la reapertura. Sin embargo, el curso prolongado se asoció a una mayor incidencia de NEC e injuria renal ²⁸. La calidad de la evidencia de los estudios incluidos en la revisión se catalogó como leve a moderada, por lo que los resultados de la misma deben interpretarse con precaución.

Muchos estudios en la literatura muestran que el ibuprofeno es tan efectivo como la indometacina para el cierre del CAP ^45,46. Sin embargo, un metaanálisis no mostró diferencia estadísticamente significativa entre el ibuprofeno y la indometacina respecto a tasa de cierre, mortalidad, reapertura, necesidad de manejo quirúrgico ni aparición de hemorragia intraventricular, enterocolitis necrotizante, enfermedad pulmonar crónica y retinopatía del prematuro ²⁶. No obstante, la indometacina tiene peores desenlaces renales y debe recordarse que no existen estudios con ibuprofeno que consideren el neurodesarrollo a largo plazo ^25,26.

En neonatos prematuros el ibuprofeno oral es una alternativa segura y efectiva para el tratamiento del CAP ^47,48. Un metaanálisis que estudió la utilidad y seguridad del ibuprofeno oral, respecto a ibuprofeno e indometacina endovenosa, concluyó que el ibuprofeno oral tiene un perfil de eficacia y seguridad similar a las formas endovenosas ²⁹.

El ensayo clínico de Hammerman et al.⁴⁹ concluyó que la utilización de indometacina o ibuprofeno en infusión continua tienen la misma efectividad y seguridad, pero con menos efectos adversos renales reportados para el ibuprofeno. Por lo tanto, este último puede ser considerado seguro para prematuros con un peso al nacer >1 000g o con una edad gestacional >26 semanas, ya que no causa incrementos sustanciales de los valores de creatinina sérica o nitrógeno ureico en sangre, ni produce disminución en la tasa de filtración glomerular o en el gasto urinario en este grupo de pacientes ^4,12. No obstante, tanto la indometacina como el ibuprofeno pueden producir insuficiencia renal transitoria en el 19% y 7% de los casos, respectivamente ^4,17.

La dosis recomendada de ibuprofeno para el cierre de la comunicación es de 20 mg/kg/día, dividida en 3 dosis de 10mg, 5mg y 5mg, pudiendo llegar a considerarse una dosis tope de 40 mg/kg/día (dosis de 20mg, 10mg y 10mg). No obstante, el estudio de Dani et al.⁵⁰, realizado con neonatos pretérmino menores de 29 semanas, concluyó que el tratamiento con ibuprofeno a dosis altas puede ser más efectivo que el régimen tradicional, sin un aumento de la tasa de adversos renales.

El espectro de efectos adversos derivados del manejo con antinflamatorios no esteroideos incluye hemorragia intraventricular, NEC y perforación intestinal ⁴⁹. Además, se ha sugerido que el tratamiento con ibuprofeno puede incrementar el riesgo de enfermedad pulmonar crónica ³⁰.

Algunas contraindicaciones particulares para la administración de indometacina e ibuprofeno son trombocitopenia, sangrado activo, hemorragia intracraneal, diagnóstico o sospecha de enterocolitis necrotizante, creatinina sérica >2 mg/dL, diuresis <0.6 mL/kg/h, recuento plaquetario <50 000, infección activa y no tratada, sospecha de enfermedad cardíaca congénita, anomalía renal o gastrointestinal documentada, coadministración con corticosteroides e hiperbilirrubinemia (ibuprofeno) ⁵¹.

El uso conjunto de indometacina con corticoesteroides puede incrementar el riesgo de perforación intestinal ^52,53, mientras que el ibuprofeno desplaza la bilirrubina de su unión a proteínas, permitiendo una mayor concentración de bilirrubina libre en el plasma del RN ¹⁸.

Existen numerosas series de reportes de caso dedicadas a informar la utilidad del acetaminofén, en especial en situaciones en las que el tratamiento con indometacina e ibuprofeno estuvo contraindicado o no fue bien tolerado ^54-63.

Yurttutan et al.⁶³ estudiaron la utilidad del acetaminofén oral en comparación con el ibuprofeno oral para el tratamiento del CAP en neonatos pretérmino con bajo peso al nacer, pero no se encontró diferencia estadísticamente significativa entre los dos fármacos respecto a la tasa de falla en el cierre de la comunicación. Asimismo, tampoco existió diferencia estadísticamente significativa en los desenlaces secundarios: muerte durante la estancia hospitalaria debida a cualquier causa, mortalidad durante el periodo neonatal, mortalidad durante el primer año de vida, reapertura del conducto confirmado mediante ecocardiografía, necesidad de cierre quirúrgico, duración del soporte ventilatorio, hemorragia pulmonar, hipertensión pulmonar, incidencia de displasia broncopulmonar, hemorragia intraventricular, leucomalacia periventricular, enterocolitis necrotizante, sangrado gastrointestinal, retinopatía del prematuro, sepsis neonatal, aparición de oliguria y niveles séricos de creatinina ³¹. Sin embargo, ninguno de los ensayos clínicos que se incluyeron en esa investigación estudió el desarrollo cerebral a largo plazo, por lo que, a pesar de que se sugiere que el acetaminofén puede ser útil en el cierre de la comunicación, no se puede recomendar su uso hasta no tener estudios que evalúen este aspecto. La calidad de la evidencia incluida en dicho metaanálisis se catalogó como leve a moderada según la clasificación GRADE ^64,65.

Los metaanálisis de Das et al.³² y Terrin et al.³³, realizados a partir de los mismos ensayos clínicos de Yurttutan et al.⁶³, concluyeron que aunque la evidencia sugiere que el acetaminofén es comparable con el ibuprofeno respecto a su seguridad y eficacia, la calidad de la misma es limitada e insuficiente para realizar recomendaciones acerca del tratamiento de RN pretérmino con CAP.

La restricción hídrica es una práctica generalizada, aunque no existe evidencia fuerte que justifique su uso. También hay poca evidencia para apoyar el uso de diuréticos para prevenir o tratar el desarrollo de la falla cardíaca. En teoría, la furosemida aumenta la producción de prostaglandinas, con lo cual el tratamiento farmacológico podría verse antagonizado ¹⁹

La necesidad de un segundo curso farmacológico o de manejo quirúrgico depende de la clínica, la respuesta al primer ciclo, las posibles contraindicaciones farmacológicas de los fármacos y la edad post natal. El tratamiento primario debe realizarse mediante un ciclo farmacológico corto de tres dosis de ibuprofeno o indometacina si no existen contraindicaciones para el mismo y la edad post natal no es >2 semanas.

No existen estudios que comparen la necesidad de un segundo curso con inhibidores de COX luego del fallo del cierre o de la reapertura del mismo, pero algunas investigaciones sugieren que la tasa de cierre mediante un segundo ciclo es apenas la mitad de la obtenida con un primer ciclo ⁶⁶; un segundo curso de ibuprofeno mejora la eficacia de la droga sin complicaciones claras a corto plazo ⁶⁷. Un estudio encontró que tras un tercer ciclo de indometacina, la tasa acumulada de cierre del conducto alcanza el 90%; sin embargo, en este mismo estudio se encontró un aumento de leucomalacia periventricular, por lo que solo se aconsejan hasta dos ciclos ⁶⁸.

El cierre quirúrgico se reserva para RN en quienes el tratamiento farmacológico está contraindicado o en los que este falla y para comunicaciones con un diámetro >2.5mm en los que las tasas de falla y complicaciones son altas. Aun así, el metaanálisis de Malviya et al.⁶⁹ no mostró ventajas del manejo quirúrgico sobre el tratamiento farmacológico respecto al cierre del conducto arterioso, pero con el manejo quirúrgico las tasas de morbimortalidad aumentaron, pudiendo aparecer complicaciones severas como ruptura ductal, hipertensión pulmonar, hemorragia intraventricular, neumotórax, parálisis de cuerdas vocales o quilotórax.