Introducción
El homicidio es el acto intencionado de terminar con la vida de otro individuo en respuesta a diversas circunstancias; en este suele estar involucrada la agresión, una acción que tiene por objetivo hacer daño a otra persona.1,2 Dado que la mayoría de asesinatos son efectuados por sujetos de sexo masculino con edades entre los 15 y los 29 años, se abre la discusión respecto a si los andrógenos circulantes desempeñan un papel en el desarrollo de conductas homicidas,3-5 pues aunque los aspectos psicosociales del homicidio han sido ampliamente estudiados, los factores hormonales no se han explorado lo suficiente.
La testosterona es una hormona asociada al desarrollo de las características sexuales masculinas6,7 cuyos niveles circulantes alcanzan un máximo a los 19 años, cuando empiezan a disminuir, y se estabilizan en la cuarta década de la vida, presentándose posteriormente una gran variabilidad entre los sujetos.8
Diversos estudios sugieren que la testosterona juega un papel importante en el comportamiento agresivo debido a su interacción con neurotransmisores como la serotonina y la dopamina. La actividad cerebral de regiones como la corteza orbitofrontal, el giro cingulado, la amígdala cerebral y el núcleo accumbens se relaciona con comportamientos agresivos9 y puede estar regulada por niveles circulantes de testosterona.10
El suicidio es un fenómeno global que podría considerarse como una agresión contra sí mismo11 y que constituye la segunda causa de muerte entre personas con edades entre los 15 y los 29 años.12 La mayor predisposición del sexo masculino a cometer suicidio sugiere que la testosterona y su acción sobre algunas vías cerebrales juega un papel importante.13 Sin embargo, el suicidio es reportado habitualmente como consecuencia de un estado depresivo mayor, patología en la que suelen observarse concentraciones bajas de testosterona.14 En este sentido, los trastornos psiquiátricos, la edad, el contexto sociocultural y los niveles circulantes de testosterona son aspectos que podrían estar relacionados con el desarrollo del comportamiento suicida.15,16
Dado este panorama, el objetivo del presente artículo fue realizar una revisión de los aspectos endocrinos y neurobiológicos de la testosterona y su relación con comportamientos agresivos, homicidas y suicidas. En este sentido, la pregunta de investigación que motivó la revisión fue: ¿la testosterona se relaciona con comportamientos agresivos, homicidas y suicidas en los humanos?
Discusión
Biología de la testosterona y otras hormonas esteroides
La testosterona es una hormona esteroide sintetizada por las gónadas y la corteza suprarrenal que atraviesa la barrera hematoencefálica, desempeña un papel importante en la diferenciación sexual del sistema nervioso central (SNC)17 y actúa mediante receptores nucleares y vías no genómicas. Es importante mencionar que las vías de señalización no genómicas producen respuestas intracelulares más rápidas que aquellas que dependen del ingreso de la hormona a la célula.24
En los sujetos con cariotipo 46,XY se ha descrito una elevación de los niveles de testosterona entre el segundo y sexto mes de gestación; además, también se ha reportado que entre el primer y el tercer mes de vida hay un aumento considerable de los niveles de esta hormona.26 Estas elevaciones han sido asociadas con cambios morfológicos y funcionales del cerebro en los que intervienen hormonas y receptores, y que posiblemente están implicados en algunas diferencias de comportamiento entre los dos sexos observadas en la edad adulta.7
La testosterona se convierte en estradiol por la acción de la aromatasa y en dihidrotestosterona por la 5-alfa reductasa. A su vez, el estradiol se une a los receptores de estrógeno (RE) alfa y beta, mientras que la dihidrotestosterona, que presenta una alta afinidad por el receptor de andrógenos, se puede convertir en 3 betadiol, que activa el RE beta.26
Las dificultades para comprender la acción de los andrógenos en el SNC se deben a factores como la conversión en otros andrógenos, las diferencias entre humanos y modelos animales, los cambios que se presentan en los diferentes momentos del desarrollo y la variedad de mecanismos de transducción de la señal que ocurren en las células como respuesta a las hormonas sexuales.19 En este punto es importante anotar que en los humanos no existen diferencias en la expresión génica ni en los niveles de actividad de la aromatasa según el sexo.23
En la actualidad no hay un consenso sobre si los estrógenos desempeñan un papel importante en la masculinización del cerebro humano, ya que varios estudios han reportado que los hombres con mutaciones inactivantes del gen CYP19A1, que codifica para la aromatasa, no manifiestan diferencias en su comportamiento u orientación sexual. De otro lado, los sujetos con cariotipo 46,XY y síndrome de insensibilidad completa a los andrógenos presentan un comportamiento y un cerebro de características femeninas,20,21 de tal manera que la masculinización del cerebro humano, a diferencia de lo que ocurre en roedores, parece estar mediada principalmente por la unión de los andrógenos a sus receptores.
La dehidroepiandrosterona (DHEA) y el sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEAS), las hormonas esteroides más abundantes en sangre a lo largo de la vida, aumentan su síntesis durante la adrenarquia.32 Por su parte, la producción de andrógenos suprarrenales es mayor cuando los seres humanos tienen entre 3 y 16 años, permanece estable hasta la tercera década de la vida y luego disminuye.17 Los efectos de la DHEA en el cerebro parecen depender no solo de la conversión en testosterona y estradiol, sino también de la interacción con receptores N-metil-D-aspartato del neurotransmisor glutamato tipo A del ácido gama-aminobutírico y sigma-1.22 Las concentraciones de DHEA en tejido cerebral son mayores que en sangre y se considera que provienen tanto de la producción adrenal, como de la síntesis en el SNC.28
La DHEA y la testosterona tienen efectos diferentes en el desarrollo del SNC: mientras la primera se asocia con un aumento en el grosor de la corteza cerebral, la segunda se relaciona con una disminución de este; además, los efectos de la DHEA parecen ser similares en hombres y mujeres, mientras que los de la testosterona son específicos de cada sexo.19
Los niveles de testosterona total son bajos en la prepubertad, empiezan a aumentar a los 11 años, alcanzan su pico máximo a los 19 (momento en el que empiezan a descender) y a los 40 tienden a estabilizarse, presentándose una gran variabilidad entre los sujetos.8 Si bien en las mujeres los niveles circulantes de testosterona después de la pubertad fluctúan según la fase del ciclo menstrual, estos no superan el 10% de las concentraciones observadas en los hombres.33
En un estudio realizado en ratas macho, Evuarherhe et al.25 establecieron que el aumento de las hormonas esteroides durante la pubertad determina la sensibilidad del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal a las hormonas sexuales en la edad adulta. De igual forma, en diferentes especies se ha encontrado que la activación del RE beta inhibe la síntesis de la hormona liberadora de corticotropina en el núcleo paraventricular del hipotálamo, mientras que la activación del RE alfa la estimula; así, el efecto final de la testosterona sobre el eje hipotálamo-hipófisis-adrenal depende de los niveles de enzimas y de los diferentes tipos de RE en un momento dado.30
La agresividad humana se ha relacionado con los niveles de testosterona y cortisol: en adolescentes varones con antecedentes delincuenciales se ha observado una asociación entre agresión (medida con el test de hostilidad Buss-Durkee Hostility Inventory) y concentraciones altas de testosterona en presencia de niveles bajos de cortisol, mientras que en estudiantes voluntarios participantes en una investigación sobre hormonas, rasgos de personalidad y comportamiento social (medido con la escala Self Report Psychopathy - Short Form) se evidencia que la testosterona y el cortisol son sinérgicos en los hombres para determinar la dominancia y los comportamientos agresivos.18,29
Testosterona y neurobiología del comportamiento agresivo
La actividad cerebral durante el comportamiento agresivo es influenciada principalmente por las vías serotoninérgicas y dopaminérgicas. Al respecto, Glick34 afirma que la serotonina juega un papel muy importante en el comportamiento socioafectivo de un sujeto, por lo que cuando se altera su producción por diferentes factores puede modificarse la conducta social del individuo. De esta forma, los factores genéticos que favorecen la actividad serotoninérgica tienen un rol importante en la susceptibilidad al comportamiento agresivo.
Dorfman et al.36 describieron un estudio que Hans Brunner realizó en 1993 con una familia holandesa cuyos individuos tenían comportamientos agresivos y violentos, y mediante el cual identificó una variación genética funcional dada por una mutación en el exón 8 del gen MAOA (C936T) que se manifestaba con conductas de pelea, fuertes reacciones frente al fracaso y cortos intervalos de tiempo entre ataques de agresividad. El gen identificado, localizado en el cromosoma X (Xp11.23-11.4), codifica la enzima monoaminooxidasa A (MAO-A), que cataliza la desaminación oxidativa de las aminas biogénicas, lo cual disminuye la concentración de estos neurotransmisores en el espacio sináptico y genera un metabolito soluble que se elimina en la orina.36
Por otro lado, estudios recientes han evidenciado una relación entre niveles bajos de serotonina y agresividad: Conner et al.,35 en una investigación sobre la metilación del gen 5-HTR1B, implicado en la codificación del receptor de serotonina 1B, demostraron que la disminución de la actividad del neurotransmisor dada por la metilación del gen predecía un comportamiento agresivo impulsivo. Asimismo, Stadler et al. ,38 en un estudio sobre la reducción dietaria de triptófano (condición que disminuye la síntesis de serotonina en el SNC), reportaron que reducir súbitamente la ingesta de este aminoácido aumenta el comportamiento agresivo en niños con trastorno por déficit de atención e hiperactividad.
Las vías serotoninérgicas originadas en el núcleo del rafe magno del tallo cerebral se dirigen hacia la corteza prefrontal e incluyen la región límbica (corteza orbitofrontal y giro cingulado), la amígdala cerebral y el núcleo accumbens, áreas cerebrales que se encargan del comportamiento afectivo, la respuesta emocional y el control de impulsos.9 Estudios al respecto han evidenciado disminución en el volumen de la región orbitofrontal y en la amígdala basolateral de ratones con el gen MAOA silenciado.37
Otros investigadores que han estudiado las vías serotoninérgicas son Pardini et al.,43 quienes encontraron una reducción bilateral en el volumen de la amígdala cerebral, especialmente la izquierda, en individuos agresivos; Rosell & Siever,9 quienes establecieron que los cambios morfológicos producto de expresiones faciales de ira y miedo están acompañados de hiperactividad de la amígdala cerebral e hipoactividad del circuito hacia la región límbica de la corteza prefrontal en hombres agresivos, y Meyer-Lindenberg et al.,31 quienes, en sujetos portadores del alelo MAOA-L (que condiciona menor transcripción enzimática e hiperactividad monoaminérgica), hallaron una reducción en el volumen cortical del giro cingulado, principalmente en la región anterior y en ambas amígdalas cerebrales.
La diversidad de los resultados obtenidos no permite establecer una relación clara entre serotonina y agresividad, pues además existen limitantes dadas por la medición periférica de esta sustancia que no dejan evaluar fielmente su actividad en el SNC. Adicionalmente, en los artículos revisados no hay claridad en cuanto al tipo de agresividad generada por alteraciones en este neurotransmisor, lo que abre la posibilidad de que esta interacción juegue un rol diferente según la agresión desarrollada, sobre todo en individuos con trastornos mentales. Por último, llama la atención que el papel de la serotonina en el comportamiento agresivo puede depender del predominio de hormonas masculinas o femeninas en un individuo según el sexo.2
Se ha establecido que la actividad de las vías dopaminérgicas es mayor en el comportamiento agresivo.
Según Volavka et al.,41 el desarrollo de actitudes agresivas en roedores machos puede estar relacionado con una deleción en el gen MAOA o en el gen dopaminérgico Catecol-O-Metiltransferasa (COMT), así como con polimorfismos en este último (cromosoma 22).
La COMT es la enzima responsable del catabolismo de la dopamina, por tanto, cuando sufre una alteración genética funcional incrementa la señalización dopaminérgica. En un estudio al respecto, Soyka39 demostró comportamientos marcadamente violentos en un grupo pequeño de pacientes con esquizofrenia y portadores de un polimorfismo bialélico, el cual consiste en un reemplazo de metionina por valina en el codón 158 del gen COMT, que condiciona una actividad enzimática baja. De igual forma, de Almeida et al.40 determinaron que la farmacoterapia más frecuentemente empleada en humanos con conductas agresivas es la de los antagonistas de la dopamina.
Por otra parte, la testosterona interviene en la modulación del comportamiento social y emocional de los hombres, siendo las amígdalas cerebrales, donde se estimula la desconfianza, y la corteza prefrontal (particularmente la orbitofrontal), donde disminuye la evaluación de la confiabilidad, las regiones del SNC donde esta hormona ejerce mayor actividad en la generación de comportamientos agresivos; la conexión funcional entre estas áreas, que también es importante en el procesamiento de la confianza, es igualmente inhibida por la testosterona. De hecho, se ha visto que su administración en mujeres disminuye la confianza interpersonal, en especial en quienes por lo general confían con facilidad en las otras personas.42,44
En individuos con comportamiento antisocial se ha evidenciado una asociación entre altos niveles de testosterona y baja actividad de las vías serotoninérgicas en la corteza orbitofrontal.44 Asimismo, un estudio en hombres sanos evidenció una correlación entre los niveles de testosterona, la activación de la amígdala cerebral y un menor tiempo de reconocimiento de expresiones faciales de temor y de rabia, lo que corrobora la importancia de la testosterona en las respuestas a la amenaza.45
Variaciones de los niveles de testosterona en homicidio y agresión
Diferentes estudios han evidenciado cambios en los niveles de testosterona como respuesta a estímulos sociales en diferentes especies, incluyendo los humanos.6,46 Asimismo, la testosterona se ha estudiado en el contexto de la competitividad, la agresión, el dominio, la cognición espacial y otros rasgos relacionados con el sexo masculino:64 Carre & Olmstead47 sugirieron que los cambios agudos de esta hormona son importantes para entender la agresión humana y las diferencias entre sujetos dentro del contexto de la provocación social. De igual forma, Carré et al.,48 en un estudio de doble ciego controlado con placebo y realizado en 121 hombres sanos, mostraron que la administración de testosterona incrementa el comportamiento agresivo en respuesta a la provocación durante un juego de toma de decisiones; no obstante, este efecto solo se observó en sujetos dominantes y con poco autocontrol.
Es posible que exista relación entre algunos trastornos de las hormonas sexuales y comportamientos criminales, por ejemplo, la teoría evolutiva neuroandrogénica de Ellis58 propone que los andrógenos prenatales y pos-puberales se asocian al comportamiento delictivo. De igual forma, Pasterski et al. ,59 en un estudio realizado en niños de 3 a 11 años con hiperplasia adrenal congénita (HAC) (38 niñas, 29 niños) y en sus hermanos no afectados (25 niñas, 21 niños), encontraron que las niñas con esta condición son más agresivas que sus hermanas no afectadas, lo que sugiere que las concentraciones de andrógenos presentes en el embarazo desempeñan un papel importante en la organización del SNC durante el desarrollo embrionario e influyen en el comportamiento agresivo y en el riesgo de conductas delictivas posteriores, lo cual coincide con lo establecido por Nguyen et al.31 No obstante, Darke et al.63 realizaron una investigación de cohortes en 483 sujetos de ambos sexos con HAC y 12 730 mujeres con diagnóstico de síndrome de ovario poliquístico (SOP) en la que demostraron que la presencia de HAC no predice la criminalidad o un mayor riesgo de delincuencia; en esa misma investigación también llamó la atención que en pacientes con SOP se demostró un mayor riesgo de cualquier acto delictivo y crimen violento, lo que sugiere que en mujeres adultas el hiperandrogenismo aumenta la probabilidad de cometer un delito.63 Los resultados contradictorios respecto a la HAC podrían deberse a diferencias en el tipo, la metodología, el tamaño de la muestra y los grupos etarios de estos estudios.31,58,59,63
Spencer et al.65 realizaron otro trabajo con sujetos de 4 a 11 años en el que compararon puntuaciones de agresión utilizando el Interests, Activities & Temperament Questionnaire-II (IATQ-II) entre pacientes con diagnóstico de HAC (n=81) e individuos sanos (n=72); allí se observó que las niñas con HAC obtuvieron un IATQ-II significativamente mayor que los controles, mientras que en los niños no se encontraron diferencias significativas. En la misma publicación, pero con una muestra poblacional diferente, se describió la relación entre los niveles de testosterona del líquido amniótico y el comportamiento agresivo de los hijos, para lo cual se analizaron las muestras que habían sido obtenidas para el diagnóstico de trisomía 21 en 92 gestantes; finalmente no se encontró relación entre las concentraciones de esta hormona y la agresión en niños y niñas de 3 a 5 años. Al contrario, McCarthy & Arnold49 encontraron que los niveles de testosterona prenatal en ratones no solo influyen en los comportamientos reproductivos, sino también en la agresión, el tipo de juego juvenil y los niveles de actividad.
Por otra parte, Thornton et al.,61 en una investigación con monos Rhesus, establecen que los andrógenos prenatales tienen efectos permanentes en los circuitos neuronales que se relacionan con diferenciación sexual y conductas sociales, las cuales siempre son influenciadas por la interacción con otros individuos. Asimismo, estudios en animales han demostrado que la manipulación de andrógenos durante el desarrollo intrauterino modifica los eventos de diferenciación, migración y muerte celular en el SNC, por lo que es posible que la exposición prenatal a excesos de testosterona afecte el comportamiento humano mediante un mecanismo similar.49,50
Por lo general, la testosterona se relaciona con comportamientos agresivos en el sexo masculino; no obstante, se ha demostrado una asociación entre los niveles séricos elevados de esta hormona y rasgos de personalidad antisocial en mujeres adultas.51,52 De igual forma, varios estudios indican que el porcentaje de homicidas según la edad predomina en el rango de 15 a 29 años, lo que puede estar relacionado con los altos niveles de testosterona observados en este grupo etario.3-5
En la literatura se evidencia la asociación entre testosterona y agresividad, que en algunos casos termina en homicidio. Por ejemplo, Sher & Landers62 presentan el reporte de caso de un hombre de 42 años con historial de trastorno bipolar de características psicóticas, ideas suicidas no ejecutadas, consumo de sustancias psicoactivas, hipogonadismo diagnosticado por disfunción eréctil y bajos niveles de testosterona en sangre, quien recibió 200mg de testosterona vía intramuscular cada 2 semanas para el tratamiento de estas afecciones. El paciente refirió sentir "subidas extremas" después de la administración de esta hormona, lo cual fue considerado como un efecto secundario (puntuación de 3, según la escala Adverse Drug Reaction Probability), y aproximadamente 10 horas después de recibir la quinta dosis golpeó a su esposa hasta matarla.62
El uso de esteroides androgénicos anabólicos (EAA) también se ha asociado con homicidios. Estas sustancias son derivados sintéticos de la testosterona que se emplean en tratamientos médicos, mediante diferentes patrones de consumo, para modificar la apariencia física.53,63 Uno de los principales hallazgos sobre esta problemática es el de un estudio realizado en Suecia con 3 597 reclusos, en donde se encontró que un gran número de los presos acusados de delitos violentos tenían antecedentes de consumo de EAA.55 Otras investigaciones que muestran la relación entre el uso de estos esteroides y el comportamiento criminal también indican que el uso concomitante de otras sustancias como las anfetaminas y el alcohol aumenta el riesgo de violencia.54,56,57
Testosterona en el comportamiento suicida
Aunque se ha reportado que la incidencia de suicidio es mayor en los hombres,72 es posible que en ambos sexos los niveles elevados de testosterona tengan alguna relación, pues esta hormona se asocia al desarrollo de comportamientos impulsivos y agresivos, causando una respuesta inadecuada a distintos problemas sociales,68 lo que, sumado a otros trastornos mentales como depresión y ansiedad, incrementa el riesgo de suicidio.13 Stefansson et al.66 afirman que mayores niveles de testosterona en plasma y líquido cefalorraquídeo son predictores de tentativa de suicidio en hombres; asimismo, Sher14 indica que en adolescentes y adultos esta hormona parece asociarse con una conducta agresiva : en los jóvenes los niveles altos se relacionan con tendencias suicidas, mientras que en los adultos los niveles bajos se relacionan con depresión y baja cognición, que también pueden predisponer al suicidio.14 Sin embargo, el estudio de Stephens et al.,71 realizado en EE. UU. con voluntarios de ambos sexos entre los 18 y los 30 años, encontró que la respuesta del eje hipotálamo-hipofisario-gonadal al estrés psicosocial era mucho más elevada y rápida en hombres, lo que sugiere una mejor adaptación a situaciones adversas y propone una relación positiva entre testosterona y baja reactividad del eje.
Aunque algunos estudios evidencian una relación entre niveles séricos bajos de testosterona y trastorno depresivo mayor sin otros factores asociados, los resultados no son concluyentes. No obstante, existe una relación entre bajas concentraciones de esta hormona y la presencia, por un lado, de distimia en hombres mayores de 60 años y, por el otro, de depresión resistente a tratamiento y depresión mayor en hombres con VIH y sida.15
En un trabajo prospectivo realizado en EE. UU. con mujeres entre los 18 y los 75 años con diagnóstico de trastorno bipolar y al menos un intento de suicidio, se encontró una relación entre los niveles elevados de testosterona y el número de episodios depresivos mayores; sin embargo, no se logró identificar una relación entre esta hormona y el comportamiento agresivo hacia otros sujetos.67
En Croacia se realizó un estudió en un grupo de 120 varones de 18 a 40 años con trastorno esquizofrénico. Los participantes se agruparon en no agresivos/suicidas y agresivos; en el primer grupo se encontró una relación negativa entre los niveles séricos de testosterona y los síntomas de aplanamiento afectivo, alogia, avolición, anhedonia y problemas de atención, y una relación positiva con la agresividad, la excitación y la hostilidad, mientras que en el segundo grupo no se logró demostrar una asociación directa entre testosterona y los síntomas mencionados.16
Si bien los niveles elevados de testosterona se han relacionado con el intento de suicidio, circunstancias demográficas, psiquiátricas y socioculturales son determinantes en esta conducta.15 En este sentido, en un trabajo longitudinal realizado entre 1974 y 2014 y en el que se comparan poblaciones orientales (Taiwán, Hong Kong, Japón) y occidentales (Australia y Nueva Zelanda), se observa que las tasas de suicidio fueron similares para hombres y mujeres en el territorio oriental, más no en el occidental, en donde eran más altas en el sexo masculino.69 Se cree que la estructura familiar, el sistema de apoyo social y la educación de la mujer asiática favorecen actitudes subordinadas y una mayor reacción impulsiva ante los conflictos del hogar, lo que podría explicar la diferencia del número de suicidios femeninos en las dos regiones mencionadas. A su vez, factores como la pérdida del trabajo y los problemas financieros son precipitantes de suicidio más comunes en los hombres orientales que en los occidentales.69,70
Conclusiones
La información encontrada sugiere que sí existe una asociación entre los niveles de testosterona y el desarrollo de comportamientos agresivos, homicidas y suicidas.
En individuos con comportamientos agresivos se evidencia disminución del volumen de la corteza orbitofrontal y la amígdala cerebral; hipoactividad de las proyecciones hacia la región límbica de la corteza prefrontal, y aumento de la actividad del núcleo basolateral de la amígdala. Asimismo, los niveles circulantes de testosterona se relacionan directamente con la activación de las amígdalas cerebrales y de sus interconexiones neuronales en respuesta a estímulos externos, lo que también podría ser determinante en la generación de reacciones agresivas.
La evidencia encontrada indica relación entre niveles elevados de testosterona y agresión en la mujer, pues las investigaciones realizadas en mujeres con HAC y SOP plantean que el aumento de la exposición a los andrógenos en la vida prenatal o en la vida adulta incrementa el comportamiento agresivo.
Llama la atención el vínculo entre el uso de EAA y comportamientos violentos, por lo que es necesario realizar más estudios al respecto que permitan concluir la conveniencia de un mayor control en la distribución de estas sustancias.
Si bien es innegable la importancia de factores socioculturales en el suicidio, varios trabajos demuestran que existe una relación entre este comportamiento y las variaciones de los niveles de testosterona. De esta forma, entender la asociación entre testosterona y factores como la edad, los trastornos mentales y otras patologías es necesario y, por tanto, una motivación para realizar estudios que permitan comprender mejor el papel de los andrógenos en la neurobiología de la agresión contra sí mismo; los resultados podrían contribuir al desarrollo de estrategias para predecir y prevenir la conducta suicida.
Este trabajo destaca la importancia del papel biológico de la testosterona en la ejecución de comportamientos agresivos, homicidas y suicidas, además la evidencia recolectada confirma la necesidad de ampliar el conocimiento sobre la interacción entre la neurobiología de la agresión y los múltiples factores ambientales y socioculturales que determinan la conducta agresiva del individuo y sus posibles desenlaces, un apremiante campo de intervención en salud pública.