In-vivo Pharmacokinetics Evaluation of Canagliflozin Self-Nanomicellizing Solid Dispersion as Oral Capsules Dosage Forms

Evaluación de la farmacocinética in vivo de la dispersión sólida auto-nanomicelizante de canagli-flozina en cápsulas orales

Background: Self-nanomicellizing solid dispersion (SNMSD) is a method that integrates the advantages of solid dispersion with nanomicelles, enhancing the oral bioavailability of poorly water-soluble pharmaceuticals. This solid drug delivery system, when it comes into contact with GIT fluids, it forms nanomicelles. Canagliflozin (CFZ), a sodium-glucose co-transporter inhibitor, has become popular for managing type 2 diabetes. CFZ faces biopharmaceutical challenges such as poor water solubility, poor permeation, and susceptibility to P-glycoprotein mediated efflux, posing challenges for its pharmaceutical development. This study aims to compare the in-vivo pharmacokinetic parameters of CFZ in rats when prepared as SNMSD versus CFZ-suspension. Methods: The SNMSD formula was prepared using a solvent evaporation method using soluplus as a nanocarrier in a drug-to-carrier ratio of 1:4. The in-vivo studies were conducted on twelve male Wister rats with an average weight of 230±9.3 g. The rats were divided into two groups. In Group 1, the rats were orally administered pure CFZ in 0.1% w/v carboxymethylcellulose 2mg/mL suspension. In Group 2, the rats were administered the identical dosage of the CFZ-SNMSD formula dissolved in water given orally. Results: The pharmacokinetics parameters in rats were obtained from plasma concentration/time data of the prepared CFZ-SNMSD formula, and these parameters were significantly higher (p < 0.05) when compared with CFZ-suspension. C_max for the CFZ-SNMSD formula was 4109 ng/ml, and T_max was 2 hours compared to the CFZ-suspension C_max value of 1401 ng/mL and 4 hours. The relative bioavailability of canagliflozin for oral SNMSD capsule to oral suspension was equal to 204.7%. This is due to soluplus® dispersibility, solubilization, and p-glycoprotein inhibitory effect, overcoming GIT membrane barriers. Conclusions: The utilization of SNMSD demonstrated great promise as an oral delivery system to enhance the oral bioavailability of canagliflozin

Antecedentes: La dispersión sólida auto-nanomicelizante (SNMSD) es un método que combina las ventajas de la dispersión sólida con nanomicelas, mejorando la biodisponibilidad oral de fármacos poco solubles en agua. Este sistema de liberación de medicamentos sólidos forma nanomicelas al entrar en contacto con los fluidos del tracto gastrointestinal (GIT). La canagliflozina (CFZ), un inhibidor del cotransportador de sodio-glucosa, ha ganado popularidad para el tratamiento de la diabetes tipo 2. Sin embargo, CFZ enfrenta desafíos biofarmacéuticos, como baja solubilidad en agua, baja permeación y susceptibilidad a la expulsión mediada por la glicoproteína P, lo cual representa un reto para su desarrollo farmacéutico. Este estudio tiene como objetivo comparar los parámetros farmacocinéticos in vivo de CFZ en ratas cuando se prepara como SNMSD en comparación con una suspensión de CFZ. Métodos: La fórmula SNMSD se preparó mediante un método de evaporación de solvente utilizando soluplus como nanotransportador en una relación fármaco-transportador de 1:4. Los estudios in vivo se realizaron en doce ratas Wister machos con un peso promedio de 230 ± 9,3 g. Las ratas se dividieron en dos grupos: en el Grupo 1, las ratas recibieron oralmente CFZ puro en una suspensión de 2 mg/mL en carboximetilcelulosa al 0,1% p/v. En el Grupo 2, las ratas recibieron la misma dosis de la fórmula CFZ-SNMSD disuelta en agua por vía oral. Resultados: Los parámetros farmacocinéticos en ratas se obtuvieron a partir de datos de concentración plasmática/tiempo de la fórmula CFZ-SNMSD, y estos parámetros fueron significativamente más altos (p < 0,05) en comparación con la suspensión de CFZ. El valor de C_max para la fórmula CFZ-SNMSD fue de 4109 ng/ml, y el T_max fue de 2 horas en comparación con el valor de C_max de 1401 ng/mL y Tmax de 4 horas de la suspensión de CFZ. La biodisponibilidad relativa de la canagliflozina para la cápsula oral de SNMSD en comparación con la suspensión oral fue del 204,7%. Esto se debe a la capacidad de dispersión, solubilización y el efecto inhibidor de la glicoproteína P de soluplus®, superando las barreras de la membrana del GIT. Conclusiones: El uso de SNMSD demostró un gran potencial como sistema de liberación oral para mejorar la biodisponibilidad de la canagliflozina.

Contexto: A dispersão sólida autonanomicelizante (SNMSD) é um método que integra as vantagens da dispersão sólida com nanomicelas, aumentando a biodisponibilidade oral de produtos farmacêuticos pouco solúveis em água. Este sistema de administração de medicamentos sólidos, quando entra em contato com fluidos do TGI, forma nanomicelas. A canagliflozina (CFZ), um inibidor do cotransporta-dor de sódio-glicose, tornou-se popular no tratamento do diabetes tipo 2. A CFZ enfrenta desafios biofarmacêuticos, como baixa solubilidade em água, baixa permeação e suscetibilidade ao efluxo mediado pela glicoproteína P, o que representa desafios para seu desenvolvimento farmacêutico. Este estudo tem como objetivo comparar os parâmetros farmacocinéticos in vivo da CFZ em ratos quando preparada como SNMSD versus suspensão de CFZ. Métodos: A fórmula SNMSD foi preparada usando um método de evaporação de solvente usando Soluplus como nanocarreador em uma proporção de fármaco para carreador de 1:4. Os estudos in vivo foram conduzidos em doze ratos Wister machos com peso médio de 230 ± 9,3 g. Os ratos foram divididos em dois grupos. No Grupo 1, os ratos receberam CFZ puro por via oral em suspensão de carboximetilcelulose 0,1% p/v 2 mg/mL. No Grupo 2, os ratos receberam a dosagem idêntica da fórmula CFZ-SNMSD dissolvida em água administrada por via oral. Resultados: Os parâmetros farmacocinéticos em ratos foram obtidos a partir de dados de concentração plasmática/tempo da fórmula CFZ-SNMSD preparada, e esses parâmetros foram significativamente maiores (p < 0,05) quando comparados com a suspensão CFZ. C_max para a fórmula CFZ-SNMSD foi de 4109 ng/ml, e T_max foi de 2 horas em comparação com o valor C_max da suspensão CFZ de 1401 ng/mL e 4 horas. A biodisponibilidade relativa da canagliflozina para cápsula oral de SNMSD para suspensão oral foi igual a 204,7%. Isso se deve à dispersibilidade, solubilização e efeito inibitório da glicoproteína P do Soluplus®, superando as barreiras da membrana do TGI. Conclusões: A utilização de SNMSD demonstrou grande promessa como um sistema de administração oral para aumentar a biodisponibilidade oral da canagliflozina.