In silico study of isotretinoin–collagen complexes for the design of drug–protein delivery systems

Estudio in silico de complejos isotretinoína–colágeno para el diseño de sistemas de liberación fármaco–proteína

Introduction: Isotretinoin (ITN), a vitamin A derivative commonly used for acne treatment, is limited by safety concerns related to its adverse effects. Protein-based delivery systems represent a promising strategy to improve its therapeutic profile. Collagen (COL), the most abundant mammalian protein, is an attractive biomaterial for drug delivery applications. Aim: This study investigated, using an in silico approach, the interaction between ITN and different human COL types (I, II and III) to evaluate their potential as drug-protein complexes for ITN delivery. Methods: Molecular docking between ITN and COL was performed at two pH values (4.0 and 7.0). Subsequently, 200 ns molecular dynamics (MD) simulations were carried out at each pH for every complex, and binding free energies were estimated using the MM-GBSA method. Results: Molecular docking showed that ITN exhibited the highest affinity for COL I at pH 4.0, followed by COL III, whereas the weakest interaction was observed with COL II. MD simulations suggested that the protonation state of ITN influences complex formation, supporting greater stability at pH 4.0, when ITN is in its non-ionized form. The trajectories also showed multiple potential binding sites within COL, suggesting the possibility of stoichiometries other than 1:1. MM-GBSA calculations revealed the energetic contributions stabilizing the ITN-COL complexes, with the strongest interaction for COL I at pH 4.0. Conclusions: These results suggest that COL I at pH 4.0 is a promising carrier candidate for ITN delivery, with potential applications in the development of safer anti-acne therapeutic strategies.

Introducción: La isotretinoína (ITN), un fármaco derivado de la vitamina A comúnmente utilizado para el tratamiento del acné, presenta limitaciones asociadas con problemas de seguridad relacionados con sus efectos adversos. Los sistemas de liberación basados en proteínas representan una estrategia prometedora para mejorar su perfil terapéutico. El colágeno (COL), la proteína más abundante en los mamíferos, constituye un biomaterial atractivo para aplicaciones en liberación de fármacos. Objetivo: En este estudio se investigó, mediante un enfoque in silico, la interacción entre la ITN y diferentes tipos de COL humano (I, II y III), con el fin de evaluar su potencial como complejos fármaco–proteína para la liberación de ITN. Métodos: Se realizó acoplamiento molecular entre ITN y COL a dos valores de pH, 4,0 y 7,0. Posteriormente, se llevaron a cabo simulaciones de dinámica molecular (DM) de 200 ns para cada complejo en cada condición de pH, y las energías libres de unión fueron estimadas mediante el método MM-GBSA. Resultados: El acoplamiento molecular mostró que la ITN presentó la mayor afinidad por el COL I a pH 4,0, seguida por el COL III, mientras que la interacción más débil se observó con el COL II. Las simulaciones de DM sugirieron que el estado de protonación de la ITN influye en la formación del complejo, respaldando una mayor estabilidad a pH 4,0, cuando la ITN se encuentra en su forma no ionizada. Las trayectorias también evidenciaron múltiples sitios potenciales de unión dentro del COL, lo que sugiere la posibilidad de estequiometrías distintas de 1:1. Los cálculos MM-GBSA revelaron las contribuciones energéticas que estabilizan los complejos ITN–COL, con la interacción más fuerte observada para el COL I a pH 4,0. Conclusiones: Estos resultados sugieren que el COL I a pH 4,0 es un candidato prometedor como transportador para la liberación de ITN, con potenciales aplicaciones en el desarrollo de estrategias terapéuticas antiacné más seguras.

Introdução: A isotretinoína (ITN), um derivado da vitamina A comumente utilizado no tratamento da acne, apresenta limitações associadas a questões de segurança relacionadas aos seus efeitos adversos. Os sistemas de liberação baseados em proteínas representam uma estratégia promissora para melhorar seu perfil terapêutico. O colágeno (COL), a proteína mais abundante nos mamíferos, constitui um biomaterial atrativo para aplicações em liberação de fármacos. Objetivo: Neste estudo, investigou-se, por meio de uma abordagem in silico, a interação entre a ITN e diferentes tipos de COL humano (I, II e III), com o objetivo de avaliar seu potencial como complexos fármaco–proteína para a liberação de ITN. Métodos: Realizou-se acoplamento molecular entre ITN e COL em dois valores de pH, 4,0 e 7,0. Posteriormente, foram realizadas simulações de dinâmica molecular (DM) de 200 ns para cada complexo em cada condição de pH, e as energias livres de ligação foram estimadas pelo método MM-GBSA. Resultados: O acoplamento molecular mostrou que a ITN apresentou a maior afinidade pelo COL I em pH 4,0, seguida pelo COL III, enquanto a interação mais fraca foi observada com o COL II. As simulações de DM sugeriram que o estado de protonação da ITN influencia a formação do complexo, sustentando maior estabilidade em pH 4,0, quando a ITN se encontra em sua forma não ionizada. As trajetórias também evidenciaram múltiplos sítios potenciais de ligação no COL, sugerindo a possibilidade de estequiometrias diferentes de 1:1. Os cálculos MM-GBSA revelaram as contribuições energéticas que estabilizam os complexos ITN–COL, com a interação mais forte observada para o COL I em pH 4,0. Conclusões: Estes resultados sugerem que o COL I em pH 4,0 é um candidato promissor como carreador para a liberação de ITN, com potenciais aplicações no desenvolvimento de estratégias terapêuticas antiacne mais seguras.