Revista Colombiana de Ciencias Químico-Farmacéuticas

Belviq (lorcaserina)

En el 2012, la FDA aprobó el uso de la lorcaserina (véase la figura 10), para el tratamiento de la obesidad a largo plazo ^[46]. A su vez, la Agencia Europea del Medicamento (EMEA) ha aceptado también la comercialización de lorcaserina como Belviq.

Figura 10: Estructura y nombre químico de la lorcaserina: (1R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahi-dro-1H-3-benzazepina.

Rol de la leptina hacia elBelviq

Uno de los blancos terapéuticos que se están investigando son los compuestos que modulan la disponibilidad de serotonina en el cerebro. Esto en razón a que este neuro-transmisor juega una parte importante en la sensación de saciedad dentro de la comida, así como en los procesos de saciedad poscomida, aparte de los procesos sensoriales, motores y comportamentales. Al igual que la leptina, los fármacos serotonérgicos ano-récticos activan las neuronas hipotalámicas del núcleo arcuado (ARC) que expresan el péptido pro-opiomelanocortina (POMC). Hasta el 80% de las neuronas que contienen MSH expresan ARNm para el receptor 5-HT₂C. Estos hechos indican que los órganos blancos están contenidos en la ruta de melanocortina, y actúa por vía del receptor 5-HT₂C a fin de reducir la ingesta de alimento y el peso corporal (véase la figura 11). Asimismo, se ha reportado que los niveles de NPY hipotalámicos decrecen después del tratamiento con los agonistas al receptor de serotonina. Algunos estudios muestran cómo al usar agonistas selectivos a la isoforma del 5-HT, se genera una estimulación del receptor de 5-HT₂C y, posiblemente del receptor 5-HT₁B, con lo cual se reduce la ingesta de alimento y el peso corporal en humanos.

Figura 11: Belviq, un agonista del receptor de serotonina 2C. Modificado de [47].

¿Cómo ejerce la leptina la regulación de la ingesta alimentaria? Esto se puede observar en la figura 12.

Figura 12: Regulación de la ingesta alimentaria mediada por la leptina. Modificado de [44].

Se observa en la figura 12 cómo la leptina ejerce el control sobre las poblaciones neuro-nales que controlan el apetito en el hipotálamo, específicamente en el núcleo arcuado. La señal adipostática se da cuando hay ingesta de alimento, por lo cual se estimula la producción de leptina, y esta a su vez activa las neuronas que expresan hormonas que inhiben la ingesta de alimento (pro-opiomelanocortina (POMC), precursor del neuropéptido a-MSH (hormona estimulante de melanocitos) que ejerce su efecto anorexigénico uniéndose a los receptores de melanocortina MC3 y MC4. Por lo tanto, inhiben la acción la proteína Agouti. Y CART (la transcriptasa relacionada con la cocaína-anfetamina), cuando hay poca leptina en dicho núcleo dentro del hipotá-lamo, activa las neuronas que expresan hormonas que inducen hambre como lo son el neuropéptido y la proteína r-Agouti (AgrP), identificada en 1997 es un potente antagonista de los receptores de melanocortina MC3 y MC4 ^[15]. Los animales con defectos en la vía de señalización de la leptina, bien sea porque no producen hormona funcional (ratones ob/ob) ^[48], o bien porque expresan formas defectivas (ratas fa/fa), o no expresan su receptor (ratones db/db), se caracterizan por hiperfagia y obesidad masiva de aparición temprana, además de padecer diabetes, hipotermia e infertilidad. En los humanos, sin embargo, lo habitual es que los individuos obesos tengan niveles más elevados de leptina circulante, ya que tienen más tejido adiposo y desarrollan una resistencia a los efectos de saciedad de la hormona. Su resistencia podría deberse a defectos en el sistema que la transporta al SNC, o bien en las vías de transducción posreceptor de la leptina ^[49].

Al igual que se observa con la leptina, los fármacos serotonérgicos anorécticos activan las neuronas hipotalámicas del núcleo arcuado (ARC) que expresan el péptido pro-opio-melanocortina (POMC). Hasta el 80% de las neuronas que contienen MSH expresan mARN para el receptor 5-HT₂C ^[50]. Estos hechos indican que los órganos blancos están contenidos en la ruta de melanocortina y actúan por vía del receptor 5-HT₂C para reducir la ingesta de alimento y el peso corporal. Asimismo, se ha reportado que los niveles de NPY decrecen después del tratamiento con los agonistas al receptor de serotoni-na, e incrementan después de la administración de antagonistas al receptor de serotonina ^[51,52]. La serotonina inhibe las neuronas que expresan al péptido AgRP en el ARC, vía activación del receptor 5-HT₁B. Un modelo propuesto de cómo ejerce la serotonina y los fármacos agonistas la reducción de ingesta en el hipotálamo se propone a continuación (figura 13).

Figura 13: Modelo propuesto de una ruta serotonérgica cuyo fin es modular la ingesta de alimento. La serotonina actúa sobre los receptores 5HT2C en las neuronas que expresan los péptidos POMC/CART en el núcleo arcuado, con el propósito de liberar en el caso del POMC la hormona a-estimulante de melanocitos, la cual a su vez actúa sobre los receptores MC4 en el núcleo paraventricular (NPV), y así promover la saciedad. La serotonina también actúa sobre los receptores 5HT1B para suprimir la actividad de las neuronas que expresan los péptidos reguladores contrarios (orexigénicos) AgRP/NPY y promover a futuro la actividad de los péptidos POMC/CART: POMC/CART, pro-opomelanocortina/ cocaína y el transcrito regulador de anfetamina; MC4R, receptor-4 de melanocortina; AgRP/NPY, proteína relacionada a agouti/neuropéptido Y. Tomado de [53]. A fin de detallar más información de este medicamento, véase [44].

Contrave-32 (bupropion 360 mg SR+naltrexona 32 mg SR)

Este medicamento es útil para las personas que tienen deseos de comer permanentemente, o como lo denominan en inglés, craving. Esta sensación se encuentra asociada al desarrollo de la obesidad, ya que se demostró, además, que el fármaco disminuye estas ansias de comer, pues ambos componentes de la formulación actúan sobre el sistema de recompensa y, adicionalmente, sobre los centros del hambre en el hipotálamo ^[54]. Los componentes del fármaco son los siguientes.

Es un antidepresivo de la clase de aminocetona. Químicamente, no tiene relación con los inhibidores de recaptación tri y tetracíclicos selectivos de serotonina u otros agentes antidepresivos conocidos. Su estructura química se parece mucho a la del dietilpro-pión; está relacionado con las feniletilaminas (véase la figura 14).

Figura 14: Estructura y nombre químico del bupropión: clorhidrato de (±)-1-(3-clorofenil)-2-[(1,1-dimetiletil) amino]-1propanona.

Se conoce como antidepresivo y como un fármaco para dejar de fumar, aprobado por la Administración de Medicamentos y Alimentos de Estados Unidos (FDA) como un antidepresivo en 1984, y llevado al mercado con el nombre de Wellbutrin. No obstante, en 1986, debido a la significativa incidencia de ataques epilépticos a la dosis originalmente recomendada (400-600 mg), se debió retirar el medicamento del mercado, pero fue reintroducido en 1989 a una máxima dosis de 450 mg/día. En 1997, Hurt et al. utilizan una forma de liberación sostenida del bupropion efectiva para cesar de fumar, lo cual fue acompañado por una ganancia de peso reducida y mínimos efectos adversos ^[55]. Se usa corrientemente para el tratamiento de la depresión y el trastorno afectivo estacional ^[56].

Naltrexona

El clorhidrato de naltrexona (véase la figura 15), es un fármaco usado para la dependencia de alcohol y agentes opiáceos, pero algunos estudios han sido conducidos a probar la eficacia de este fármaco para la obesidad, especialmente, en la conducta de binge eating ("conducta de atracón"). Es un congénere sintético de la oximorfona con propiedades agonistas no opioides. La naltrexona difiere en su estructura de la oximorfona en que el grupo metilo del átomo de nitrógeno se reemplaza por el grupo ciclopropilme-til. El clorhidrato de naltrexona está también relacionado con el potente antagonista naloxona, o n-alil-noroximorfona.

Figura 15: Estructura y nombre químico de la naltrexona: clorhidrato de (17-(ciclopropilmetil)-4,5a-epoxy-3,14-dihidroximorfinano-6-ona.

Aunque el mecanismo para cada medicamento es conocido, el efecto combinado no es muy claro. Se plantea la hipótesis según la cual la combinación de naltrexona/ bupropion presenta acciones en varias regiones del cerebro, claves para la regulación de la ingesta de alimentos. Se cree que el tratamiento modula las vías de recompensa dopaminérgica mesolímbica, implicadas en el comportamiento de ingesta de alimentos y estados de ánimo. Además, se cree que esta combinación produce efectos complementarios en el hipotálamo que regula la homeostasis energética. Específicamente, el bupropion, mediante efectos dopaminérgicos y noradrenérgicos combinados, estimula las neuronas de proopiomelanocortina (POMC) en el núcleo arqueado del hipotá-lamo, las cuales reducen el apetito, y se supone que la adición de naltrexona bloquea la autoinhibición de POMC mediada por /3-endorfina, aumentando de este modo la activación de POMC estimulada por bupropion de estas vías anorexigénicas ^[57]. Es decir, la combinación actúa sobre el sistema hipotalámico de melanocortina y el sistema de recompensa meso límbico (figura 16).

Figura 16: Mecanismo probable de acción del Contrave. Modificado de [47].

Se sugiere que el mecanismo de acción de la combinación podría también regular las vías de recompensa mesolímbica los cuales puede promover la reducción de peso mediante la mosulación de los valores de recompensa y conductas orientadas hacia un objetivo.

Rol del Contrave hacia la leptina

Las señales que estimulan las células POMC (como la leptina), generalmente, producen un efecto anoréxico ^[57,58]. Es decir, ambos fármacos trabajan juntos en las neuronas POMC, con el fin de disminuir el apetito y reducir los deseos de comer de manera permanente, y actúan sobre las vías de recompensa. Así, la administración de naltrexona puede aumentar las concentraciones de leptina, debido a que existen evidencias que sugieren cómo la naltrexona reduce significativamente las concentraciones basales de insulina entre los individuos obesos. Suponiendo que suprima la insulina en una medida significativa, esto puede ser un mecanismo importante por el cual se produce la pérdida de peso. La disminución de la secreción de insulina se asocia con una mejor sensibilidad a la insulina, cambios en el índice de masa corporal (IMC), disminución de la ingesta calórica y aumento de la leptina, todo lo cual puede promover la pérdida de peso ^[59].

Fentermina + topiramato (Qsymia)

Este medicamento está aprobado para su uso en adultos con un índice de masa corporal (IMC) de 30 o más (obesidad), o adultos con un IMC de 27 o mayor (con sobrepeso), que tienen al menos una enfermedad relacionada con el peso, como, por ejemplo, la presión arterial alta (hipertensión), diabetes tipo 2 o colesterol alto (dislipidemia). Es una combinación a una dosis fija de la amina simpaticomimético fentermina, que es un agente anoréctico con el fármaco antiepiléptico topiramato. Ambos medicamentos reducen el apetito e incrementan la termogénesis.

Fentermina

Es una anfetamina tipo análogo que actúa indirectamente con agentes simpaticomi-méticos, los cuales incrementan los niveles de norepinefrina en la hendidura sináptica. Esto resulta en la estimulación de receptores R 2-adrenérgicos e inhibición de la alimentación. Se ha reportado también que la fentermina inhibe la monoamino oxidasa (MAO) e incrementa los efectos de la serotonina, inhibiendo su depuración pulmonar (figura 17).

Figura 17: Estructura química de la fentermina: clorhidrato de dimetilfenetilamina.

Es un fármaco cuya estructura química deriva de un monosacárido con una sustitución de un grupo sulfato. Se ha usado desde el 1996 como un agente antiepiléptico, y desde el 2004 para el tratamiento profiláctico de los dolores de migraña. Existen evidencias que indican cómo el topiramato puede reducir la ingesta calórica mediante la promoción de la saciedad temprana, o disminuir la gluconeogénesis. La supresión del apetito se logra, teóricamente, por medio del incremento en la liberación de la norepinefrina y eleva los niveles séricos de la leptina ^[56] (figura 18). Para detallar más información de este medicamento combinado, véase ^[44].

Figura 18: Estructura química del topiramato.

En la figura 19 se muestra el posible mecanismo de acción de cada uno de estos fármacos.

Figura 19: Mecanismo de acción de la fentermina y el topiramato. Modificado de [47].

Rol de la Qsymia hacia la leptina

Se cree que la fentermina desencadena la liberación de la norepinefrina química en el cerebro, lo que aumenta las concentraciones sanguíneas de leptina ^[60].

El topiramato aumenta la actividad del ácido gammaamino butírico (GABA), disminuye la estimulación del receptor de glutamato AMPA/kainato e inhibe la anhidrasa carbónica. El GABA es un neurotransmisor importante porque puede afectar áreas del cerebro que regulan el balance energético. Se ha encontrado que la leptina trabaja en las neuronas gabaérgicas reduciendo el tono inhibitorio de las neuronas proopiomelano-cortina POMC. Este podría ser el mecanismo de reducción de peso del topiramato ^[61].

Es decir, según indica una investigación reciente, un mecanismo de acción potencial de la Qsymia se da mediante liberación estimulada por la fentermina de catecolaminas (incluyendo la dopamina y la norepinefrina), lo que aumenta indirectamente los niveles de leptina ^[21].

Liraglutida (Saxenda)

La Saxenda es el más reciente de los medicamentos inyectables aprobados para diabéticos contra la obesidad. Es un agonista al receptor péptido como glucagón 1 (GLP-1), un ligando endógeno. Los receptores de GLP-1 se encuentran en las células betas pancreáticas, y su activación provoca más insulina para ser liberada, y la supresión de glucagón ocurre secundariamente. Esto se traduce en la disminución del apetito y promueve el almacenamiento de menos energía ^[62]. Este medicamento se administra por vía subcutánea una vez al día (1,8 mg), y ha sido utilizado en los Estados Unidos desde el 2010 como tratamiento para la diabetes mellitus tipo 2, con 3 mg una vez al día por vía subcutánea aprobados por la FDA en el 2014 para el tratamiento de la obesidad. Fue aprobado en el 2015 por la Agencia Médica Europea (EMA) para el mismo fin ^[63]. Si bien ayudó a los obesos a perder un promedio de 8 kilos en poco más de un año, existe un gran riesgo teórico de carcinoma medular de tiroides basado en estudios hechos en roedores, pero en ningún caso se ha reportado en humanos. Este es el único medicamento no oral discutido, y este fármaco requiere que los pacientes se inyecten su medicamento ^[56]. El mecanismo de acción de este fármaco como agonista del GLP-1 se presenta en la figura 20.

Figura 20: Mecanismo de acción de la liraglutida. Modificado de [47].

Rol de la liraglutida hacia la leptina

Existe una interacción entre la leptina y el GLP-1 en experimentos en roedores, en los cuales se observa que las dosis subumbrales de leptina aumentaron la capacidad de inhibición de la ingesta de GLP-1 ^[64]. Además, los agonistas de los receptores de GLP-1 pueden reintroducir la sensibilidad leptina en animales obesos ^[65,66]. Al igual que en los animales, los humanos obesos presentan altos niveles de leptina circulante, pero son resistentes a la leptina y, por lo tanto, no responden apropiadamente a esta señal para reducir la ingesta energética. Durante la pérdida de peso, una disminución en los niveles plasmáticos de leptina que resulta de la disminución de la masa grasa produce una respuesta de rebote que favorece el aumento de la ingesta de alimentos ^[67]. Estudios recientes indican que el péptido tipo glucagón (GLP)-1 inhibe el apetito, en parte mediante la regulación de los receptores de leptina solubles. Por lo tanto, durante el mantenimiento de la pérdida de peso, la administración del agonista del receptor de GLP-1 (GLP-1RA) puede inhibir los aumentos inducidos por la pérdida de peso en los receptores de leptina solubles, preservando así los niveles de leptina libre y previniendo la recuperación de peso ^[68].

Hiperleptinemia

En los animales se ha observado cómo en aquellos en los que se presentan defectos en la vía de señalización de la leptina, bien sea porque no producen hormona funcional (ratones ob/ob) ^[48], o bien porque expresan formas defectivas (ratas fa/fa), o porque no expresan su receptor (ratones db/db), se observan hiperfagia y obesidad masiva de aparición temprana, además de padecer diabetes, hipotermia e infertilidad. En los humanos, sin embargo, lo habitual es que en los individuos obesos se presenten niveles más elevados de leptina circulante, ya que tienen más tejido adiposo y desarrollan una resistencia a los efectos de saciedad de la leptina, lo cual resulta paradójico, pues a pesar de que los sujetos obesos presenta niveles de leptina elevados, el suministro de la misma no les produce una sustancial pérdida de peso, lo que se puede adjudicar al desarrollo de la "leptino-resistencia". Esta resistencia podría deberse a defectos en el sistema que la transporta al SNC, o bien en las vías de transducción posreceptor de la leptina ^[49].

La obesidad, como un estado hiperleptinémico, se considera cada vez más un estado proinflamatorio crónico, asociado con la infiltración progresiva del tejido adiposo por los macrófagos que segregan citoquinas proinflamatorias (TNF-α, IL- 1β e IL-6) que, a su vez, estimulan a los adipocitos para secretar más la leptina y citocinas proinflamatorias tales como TNF-a; los niveles de leptina se asocian así a varias citoquinas proinflamatorias (figura 21).

Figura 21: Posible modelo de acción de la leptina sobre la susceptibilidad a la infección y la autoin-munidad que necesita ser investigado más a fondo. En los individuos subnutridos (izquierda), la baja masa de adipocitos causa una reducción de la leptina sérica y el consiguiente deterioro de la respuesta inmunitaria ThL En los individuos obesos no deficientes en leptina (derecha), los niveles altos de leptina reflejan la resistencia a la leptina y la regulación negativa de ObR. Esto podría conducir a la desregulación inmune y la alteración en el equilibrio Ί111/Ί112. En individuos normales (medio), la presencia de leptina sostiene y regula una respuesta inmune óptima. Modificado de [69].

Recientes informes clínicos sobre pacientes con enfermedades autoinmunes (es decir, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, tiroiditis y lupus eritematoso sistémico), demuestran que los altos niveles séricos de leptina pueden ser un factor contribuyente o un marcador de la actividad de la enfermedad ^[69].

Que causa la resistencia a la leptina

Existen múltiples factores que pueden causar resistencia a la leptina, incluyendo consistentemente altos niveles de leptina endógena o la ingesta de ciertos componentes de la dieta, como la fructosa y las grasas saturadas. Por lo tanto, la aplicación de la leptina exógena adicional (metreleptina) no hace nada para ayudar a estos pacientes; en cambio, lo que se debe hacer es que sean más sensibles a la leptina. Es un problema que no es fácil de resolver, y los investigadores no han tenido mucho éxito hasta el momento.

De acuerdo con el doctor Stephan J. Guyenet, quien es especialista en neurobiología de la obesidad y creador de la página web "Whole Health Source", se han identificado tres causas desencadenantes de aquello que causa la resistencia a la leptina ^{[70, 71]}.

• Inflamación: la señalización inflamatoria en el hipotálamo probablemente sea una causa importante de resistencia a la leptina en los animales y los seres humanos ^[72].

• Ácidos grasos libres: niveles elevados de ácidos grasos libres en el torrente sanguíneo pueden aumentar sus metabolitos en el cerebro e interferir con la señalización de la leptina.

• Presentar altos niveles de leptina: estos parecen ser, en primer lugar, la causa de la resistencia a la leptina.

De hecho, en un trabajo reciente se reportó que la leptina estimuló la secreción de a-MSH e inhibió la secreción de NPY/AgRP de una manera dependiente de la dosis. Por el contrario, la leptina no moduló la secreción de péptidos de melanocortina en ratones obesos (DIO) ^[73].

Esta resistencia a la leptina también ha sido demostrada por otros ^[74]. Aquí, se muestra específicamente la resistencia a la leptina en las neuronas arqueadas en ratones DIO. Mientras que la expresión de c-Fos es inducida en neuronas arqueadas de ratones control y DIO-R después del tratamiento con leptina (presumiblemente debido a la activación de neuronas POMC ^[58], el tratamiento con leptina no altera la expresión de c-Fos en neuronas arqueadas de ratones DIO. La vía de transducción de señales mejor definida para la leptina es la vía Janus kinasa-STAT3. Se cree que es esencial para mediar los efectos de la leptina sobre la regulación energética homeostática ^[75].

Por otra parte, dado que el hipotálamo media la acción antiobesidad de la leptina, una propuesta que explica la resistencia se basa en una disminución en el transporte de leptina a través de la barrera hematoencefálica. Además, un estudio más reciente ha demostrado que el deterioro de dicha barrera también puede atribuirse a niveles plasmáticos más altos de citoquinas y ácidos grasos en los sujetos obesos.

Curiosamente, la inflamación hipotalámica también emerge como un mecanismo clave para el desarrollo de resistencia a la leptina, ya que puede ser responsable de los cambios estructurales que conducen a circuitos ineficientes en el control de la ingesta de alimentos. Como respuesta temprana a la OID, las células gliales reactivas son capaces de proliferar y adquirir un estado proinflamatorio, incluso unos días antes de la detección de alteraciones significativas en el peso corporal. Esta respuesta inflamatoria temprana es neuroprotectora. Sin embargo, el siguiente estado inflamatorio crónico es responsable de las alteraciones sinápticas en el hipotálamo que están conectadas a la pérdida de respuesta a la leptina ^[76].

Lo que la ciencia sabe acerca revertir la resistencia a la leptina

Si una persona tiene una gran cantidad de grasa corporal, especialmente en el área abdominal, entonces es casi seguro que es leptino-resistente. Por lo tanto, una clave para revertir la resistencia a la leptina es la reducción de la obesidad inducida por la dieta. Hay varias cosas que puede realizar:

• Evitar los alimentos procesados: los alimentos altamente procesados pueden poner en peligro la integridad del intestino y llevar a la inflamación intestinal ^[77].

• Comer fibra soluble: la fibra soluble puede ayudar a mejorar la salud intestinal y proteger contra la obesidad ^[78].

• Ejercicio : la actividad física puede ayudar a revertir la resistencia a la leptina ^[79].

• Sueño: la falta de sueño se ha implicado en problemas con la leptina ^[80].

• Bajar sus niveles de triglicéridos: tener triglicéridos altos en la sangre puede prevenir el transporte de leptina de la sangre al cerebro ^[81]. La mejor manera de reducir los triglicéridos es reducir la ingesta de hidratos de carbono ^[82].

• Comer proteínas: comer gran cantidad de proteínas puede causar pérdida de peso automática. Existen muchas razones para ello, una puede ser la mejora en la sensibilidad a la leptina ^[83].

A nivel molecular, se busca directamente la activación de POMC. Los fármacos más sensibles a la leptina en las regiones blanco median directamente los efectos de la leptina sobre las neuronas POMC. Al activarse la terapia génica central POMC, puede superar la resistencia a la leptina central en que a-MSH, el producto del POMC, puede suprimir eficazmente el apetito, promover el gasto energético y disminuir el peso corporal, lo que hace a las neuronas POMC ser importantes regiones diana de fármacos útiles. Sin embargo, pocos estudios han demostrado que la acción directa de la leptina sobre las neuronas POMC no reduce la ingesta de alimentos, pero es suficiente para estabilizar el nivel de glucosa en ratones que carecen de los receptores cortos de leptina o LEPRs ^[84]. Otros estudios demostraron que la leptina y la insulina actúan sinérgicamente en las neuronas POMC hipotalámicas a fin de promover que el tejido adiposo blanco se convierta marrón, y el gasto energético para disminuir la adiposidad. Por lo cual, los autores sugieren que el compromiso de la insulina y la leptina en respuesta a las neuronas POMC podrían permitir una respuesta gradual a la melanocortina en el propósito de regular los almacenes de grasa ^[85].

Otra estrategia molecular que se propone es atenuar el estrés del retículo endoplásmico. El laboratorio de Umut Ozcan estudia el retículo endoplásmico (RE), un elemento celular que ayuda a hacer, procesar y doblar las proteínas en sus formas correctas. Varias enfermedades metabólicas, incluyendo la diabetes y la obesidad, se asocian con los cambios perjudiciales de la RE denominados "estrés RE" ^[86]. Dado que el estrés del RE en el cerebro también se ha demostrado que causa resistencia a la leptina, los investigadores propusieron la hipótesis según la cual podrían mejorar la sensibilidad a la leptina mediante la reducción de estrés RE y mejorar la función de RE. La mayoría de los fármacos en uso hoy en día son pequeñas moléculas; así, si se encontrará una molécula para mejorar la sensibilidad a la leptina, sería un paso importante hacia la búsqueda de un fármaco contra la obesidad ^[84].

Se han desarrollado otras terapias para la resistencia a la leptina en algunos estudios específicos. Aubert et al. ^{[ 87]} informaron que la metformina presenta efectos anorexí-genos in vivo después de la modulación de su administración, por el nivel del gen ObRb hipotalámico, que aumenta secuencialmente la sensibilidad central a la leptina. Hay que recordar que la metformina es un agente antidiabético que mejora la tolerancia a la glucosa en pacientes con diabetes tipo 2, la reducción de la glucosa plasmática basal y posprandial. Hoy en día es una alternativa como un fármaco antiobesidad ^[54]. Este fármaco se ha propuesto como mecanismo para reducir el peso corporal utilizando ratas, con una modelo de obesidad inducida por la dieta de mejorar la sensibilidad a leptina en el hipotálamo, por ende mejora notablemente su acción anorexigénica ^[88]. Este agente antihiperglicemiente disminuye la producción de glucosa hepática, la absorción intestinal de la glucosa y mejora la sensibilidad a la insulina al incrementar la captación de glucosa periférica y su utilización.

Además, la metformina es capaz de reducir la acumulación intracelular de lípidos durante adipogénesis utilizando el modelo in vitro de células 3T3-L1 ^[89].

Tratamiento de la obesidad en los niños

El tratamiento de la obesidad en los niños se basa, en gran parte, en los mismos principios que el tratamiento de la obesidad en adultos, mediante la combinación de una dieta de calorías controladas con ejercicio regular.

La cantidad de calorías que un niño debe comer cada día depende de su edad y altura. El médico de cabecera debe ser capaz de aconsejar sobre un límite diario recomendado.

Los niños idealmente deben hacer al menos 60 minutos (una hora) de ejercicio de intensidad moderada o mayor en un día, como, por ejemplo, correr, jugar al fútbol o baloncesto. La actividad puede ser una sesión de 60 minutos, o varias sesiones de una duración de 10 minutos o más. Los niños que ya presenten sobrepeso pueden tener que hacer algo más de 60 minutos de actividad física al día.

Deben restringir las actividades sedentarias, tales como ver la televisión o jugar juegos de ordenador, a menos de dos horas al día (14 horas a la semana).

Es importante animar a sus hijos a aumentar sus niveles de actividad física y asegurarse de que siguen ejercitándose con regularidad. Incluso, si ellos no pierden peso inmediatamente, hay muchos otros beneficios para la salud que se pueden obtener a partir del ejercicio regular, como un menor riesgo de desarrollar diabetes tipo 2 y enfermedades cardiovasculares.

Un niño puede ser referido a un especialista en el tratamiento de la obesidad infantil en caso de desarrollar una complicación relacionada con la obesidad, presentar una dificultad de aprendizaje, o si se cree que una condición médica subyacente está causando la obesidad. El tratamiento y el apoyo que se le ofrecerá al niño dependerán de sus necesidades y requerimientos específicos.

El uso de medicamentos para el tratamiento de la obesidad en los niños no se recomienda, por lo general, para menores de 12 años. Orlistat solo se recomienda para niños en circunstancias excepcionales, como, por ejemplo, si un niño está severamente obeso y tiene una complicación relacionada con la obesidad, tal como un problema con sus huesos o articulaciones, o apnea del sueño.

En los casos en que el orlistat se prescribe para el tratamiento de un niño con obesidad, este será supervisado de cerca por un pediatra especialista con experiencia en el tratamiento de niños con el medicamento, quien además debe trabajar como parte de un equipo multidisciplinario.

La cirugía, generalmente, no se recomienda para el tratamiento de niños o jóvenes con obesidad, a menos que existan circunstancias excepcionales, como, por ejemplo, si un niño está severamente obeso y como resultado tiene serias complicaciones ^[90].

Orlistat

Es un fármaco diseñado para tratar la obesidad y su función primaria es la de prevenir la absorción de grasas de la dieta humana, por lo cual reduce la ingesta calórica. Se piensa para el uso en conjunto con una dieta reducida en calorías supervisada por el médico. Es un derivado de la lipstatina, un potente inhibidor natural de las lipasas pancreáticas aislada de la bacteria Streptomycestoxy tricini. Su mecanismo de acción consiste en inhibir la lipasa pancreática, una enzima clave en la hidrólisis de los triglicéridos de los alimentos, de manera que libera ácidos grasos y monoglicéridos, los cuales son absorbidos luego mediante la mucosa intestinal (figura 22).

Figura 22: Estructura y nombre químico del orlistat: ácido(S)-2-formylamino-4-methyl-pentanoi-co-dodecil (S)-1-[[ (2S, 3S)-3-hexil-4-oxo-2-oxetanil] metil]éster.

El mecanismo de acción de este fármaco se presentó en trabajos anteriores ^[44].

Rol del orlistat hacia la leptina

Los efectos que puede presentar el orlistat hacia la leptina son contradictorios, ya que mientras unos estudios realizados en 34 pacientes no diabéticos obesos revelaron que una dosis de orlistat de 120 mg no causó cambios en los niveles de leptina sérica pos-prandial, en este estudio se administró una dosis única antes de una comida mixta estándar de 600 kcal que contenía 60% de carbohidratos, 25% de lípidos y 15% de proteína ^[91]. Este resultado es coherente con otro realizado en condiciones similares con 21 pacientes obesos, en los cuales, de forma similar, los pacientes que consumieron orlistat tres veces al día durante 12 semanas y recibieron tratamiento dietético, los niveles séricos de leptina en el grupo obeso fueron más altos que en el grupo control, lo cual presupone que estos resultados muestran que orlistat no tiene efecto sobre el peso corporal en sujetos obesos ^[92].

Sin embargo, en otra investigación realizada con 40 pacientes con las características clínicas del síndrome metabólico, la cual buscaba evaluar el impacto del tratamiento con orlistat 120 mg tres veces al día sobre los niveles séricos de leptina, pérdida de peso, control glucémico y factores de riesgo cardiovascular implicados en el síndrome metabólico, encontró que el orlistat mejora de manera beneficiosa la pérdida de peso, lo que contribuye a una disminución de la leptina sérica, el nivel de resistencia a la insulina y los factores de riesgo cardiovascular en ambos grupos. Un efecto pleotrópico (condición en la cual un gen tiene efectos múltiples en la vida de un organismo ^[93]) beneficioso adicional de orlistat, se podría proponer como una reducción de los niveles plasmáticos de leptina y lípidos ^[94].

Estos tres resultados muestran cómo, a no ser por algo particular, el efecto que presenta el orlistat sobre la leptina endógena es poco, ya que si se revisan los mecanismos de acción de cada uno de ellos, son muy distintos. Esto en razón a que, mientras el orlistat disminuye la absorción de lípidos -como se explicó anteriormente-, la leptina produce efectos estimulatorios sobre el gasto energético ^[95].

Biomarcador que predispone en niños y adolescentes a la obesidad adulta

La obesidad infantil es una condición médica grave asociada con comorbilidades importantes durante la infancia y la edad adulta. Cuando la FDA aprueba un medicamento para una indicación específica en los adultos, la edad mínima para el uso autorizado se fija, generalmente, a los 16 años. En la actualidad, solo un agente (orlistat) tiene aprobación de la FDA para el tratamiento de la obesidad entre los adolescentes de edad 12-16 años; no hay medicamentos para la pérdida de peso aprobados para su uso en niños menores de 12 años.

Por ello, el descubrimiento de la leptina se ha recibido con una gran expectativa como una potencial terapia antiobesidad, debido a su capacidad de revertir el exceso de adiposidad en modelos animales (roedores) caracterizados por una deficiencia de la hormona. De hecho, la leptina reduce dramáticamente la grasa corporal, suprime los comportamientos apetitivos y mejora otras anomalías sensibles a leptina endócrinas y metabólicas en niños y adultos con deficiencia congénita de la hormona. Ensayos clínicos abiertos en pacientes adultos y pediátricos con insuficiencia de leptina debida a las lipodistrofias congénitas, también demostraron mejoras a largo plazo en el metabolismo, así como en los ensayos controlados con placebo en mujeres insuficientes de leptina con amenorrea hipotalámica. Sin embargo, estudios llevados a cabo en adultos no deficientes de leptina, han encontrado relativamente pocos efectos sobre el peso corporal, lo que limita la utilidad de esta hormona como un medicamento contra la obesidad en aquellos pacientes que no presentan insuficiencia de leptina. Por otra parte, en los adultos que han padecido una reducción sustancial de peso, existen evidencias que sugieren cómo el tratamiento con leptina restaura las concentraciones séricas de esta hormona a valores de prepérdida de peso, ya que puede revertir las sutiles adaptaciones musculares, neuroendocrinas y autonómicas al estado de reducción de peso, lo que puede predisponer a tales individuos a recuperar su peso perdido ^[96]. Por otra parte, no se han hecho ensayos del efecto de la leptina en niños no deficientes de la hormona durante la reducción de peso o en un estado de reducción de peso ^[97].

Es interesante observar que las hormonas leptina e insulina actúan como señales adi-postáticas ^[98]. La cantidad de leptina e insulina en la sangre correlaciona con la adiposidad. Estas hormonas regulan la ingesta alimentaria y el balance energético. Es así que los estudios demuestran cómo la leptina e insulina inyectadas exógenamente causan una reducción considerable de la ingesta. Además, leptina e insulina presentan efectos aditivos (sinergismo) cuando se administran de manera simultánea ^[99]. De hecho, se ha observado que la administración exógena de leptina a pacientes con lipodistro-fia congénita o ausencia de tejido adiposo focal o generalizada y resistencia a insulina, decrece la resistencia a la insulina, suprime la gluconeogénesis hepática, mejora la hiperlipidemia y revierte la esteatosis hepática o hígado graso. Los niveles de insulina reflejan la interacción de los procesos metabólicos en curso y la adiposidad corporal, mientras que los niveles de leptina reflejan la actividad de las células adiposas de manera más directa. Otra diferencia es que la secreción de insulina refleja la cantidad de tejido adiposo blanco, mientras que la secreción de leptina refleja la masa grasa total, grasa subcutánea. Esto es potencialmente muy importante con respecto al mensaje transmitido al cerebro, ya que la grasa visceral conlleva un mayor riesgo de complicaciones metabólicas asociado con la obesidad que la grasa subcutánea. La grasa visceral elevada está vinculada con una mayor incidencia de resistencia a la insulina, diabetes tipo 2 mellitus, hipertensión, enfermedades cardiovasculares y ciertos tipos de cáncer. Por lo tanto, mientras los niveles circulantes de leptina e insulina transmiten información específica de la distribución de la grasa, la combinación de los dos transmite información sobre la masa grasa del cuerpo ^[100].

Leptina y su relación con el desarrollo del síndrome metabólico en niños obesos

El síndrome metabólico se caracteriza por una agrupación de alteraciones metabólicas, las cuales tienden a incrementar las enfermedades cardiovasculares y la mortalidad. Las cinco características generalmente aceptadas del síndrome metabólico son: obesidad, resistencia a la insulina, dislipidemia (incluido aumento de los triglicéridos y disminución de HDL, lipoproteínas de alta densidad o colesterol bueno), deterioro de la tolerancia a la glucosa e hipertensión. Entre los niños y adolescentes, el síndrome metabólico se asocia con el riesgo subsiguiente de la diabetes mellitus tipo 2 y enfermedades cardiovasculares en la edad adulta ^[101].

Es interesante tener en cuenta un trabajo reciente en el cual se realizó un estudio exhaustivo con 120 niños con índice de masa corporal (IMC) mayor al equivalente a 30 kg/ m² para un adulto. A los pacientes se les asignó al azar una dieta baja en carbohidratos (L-CHO), o una dieta baja en grasas (L-F) (n = 60 para ambos grupos), durante 2 meses. Un total de 53 sujetos (88,3%), con una dieta baja en carbohidratos, y 45 (75%) con una dieta baja en grasa completaron el estudio.

Las medidas antropométricas y los niveles de leptina se midieron antes y después de la intervención.

En este trabajo se menciona también el factor de crecimiento de fibroblastos 21 (FGF21). FGF21 es un producto de tejido hepático y adiposo con papeles importantes en la ingesta de alimentos y el gasto de energía ^[102]. FGF21 media la respuesta metabólica a la inanición ^[103], mejora la sensibilidad a la insulina, disminuye las concentraciones de triglicéridos, y mejora la hiperglucemia y la hiperlipidemia asociada a la obesidad.

El FGF 21 se propone como un mediador de la regulación de la glucosa y glucagón, del metabolismo de los lípidos y es un predictor independiente de síndrome metabólico en adultos, pero no en los niños ^[104].

En la metodología utilizada en este trabajo, los participantes fueron niños de 6 a 12 años de edad reclutados de las escuelas secundarias de León, en la región central de México. Los participantes no tenían evidencia clínica de hipotiroidismo, infecciones crónicas, congénitas o enfermedades metabólicas. Los niños tenían una edad media de 9,8 ± 1,6 años, y un IMC medio de 28,1 ± 3,6 kg/m². Su consumo en la dieta basal fue el siguiente: kilocalorías 2161 ± 606, lípidos 31,6 ± 6,3%, y carbohidratos 54,1 ± 7,4%.

En dos meses de seguimiento se completó con 53 (88,3%) de los sujetos de la dieta con L-CHO, y 45 (75%) con la dieta L-F. Los niños disminuyeron su ingesta calórica total en una media de 2436 kJ/día (582 kcal) después de ocho semanas.

El grupo de la dieta L-CHO disminuyó 2,554 kJ/día (616 kcal).

En este trabajo resulta muy interesante observar que se hizo una comparación de los cambios entre las dos intervenciones dietéticas. Los niveles totales de colesterol-LDL disminuyeron de manera significativa con la dieta L-F. Al utilizar el procedimiento de regresión múltiple, se encontró cómo, antes de la dieta, FGF21 se asoció positivamente con colesterol total, triglicéridos e IMC. Después de que las dietas L-CHO y L-F FGF21 permanecieron asociadas solo con los niveles de triglicéridos ^[105].

Para el estudio basal, el único factor asociado con la leptina fue el IMC. Después del tratamiento dietético con las dietas L-CHO y L-F, la asociación con el IMC siguió siendo significativa.

Los investigadores concluyeron, entre otras cosas, que los resultados indican cómo el comportamiento de la alimentación en niños se modifica favorablemente con ambas dietas. Se encontró que la leptina disminuye con ambas dietas, y esta hormona se asoció positivamente con el IMC. La liberación de leptina depende, tanto de la masa adiposa, como del flujo de nutrientes, representado, principalmente, por las hexosaminas en el adipocito.

Los niveles de insulina muestran una tendencia a una disminución que no es significativa. En los adultos, la restricción de alimentos a corto plazo induce una disminución de los niveles de insulina ^[106]. En los niños, una disminución significativa de la insulina se ha reportado con solo seis meses y 16 semanas de dieta ^[107]. Sin embargo, en los niños la disminución de la insulina se puede observar después de dos semanas de dieta y actividad física ^[107]. Este hallazgo puede indicar cómo, en los niños, la leptina es más sensible a la restricción calórica que los niveles de insulina ^[105].

Leptina y actividad física en el desarrollo de la obesidad infantil

Evidencia de estudios epidemiológicos y experimentales han demostrado que la actividad física regular ofrece protección contra el desarrollo y el progreso de numerosas enfermedades crónicas (tales como enfermedades coronarias, hipertensión, obesidad y diabetes tipo 2, entre otras), siendo por lo tanto un componente importante para un estilo de vida saludable. Se han realizado estudios con el fin de verificar los efectos del ejercicio aeróbico agudo y crónico moderadamente prolongado en las concentraciones de leptina, así como la determinación de la influencia o no de otras variables. De hecho, un artículo en el cual se realizó una revisión de la literatura reciente, buscó relacionar los efectos de la actividad física con variables metabólicas importantes desencadenantes de la obesidad infantil.

Las bases de datos utilizadas para esta revisión fueron PubMed/MEDLINE y Web of Science. Los descriptores aplicados fueron: obesidad, obesidad infantil, obesidad infantil, ejercicio y actividad física. La búsqueda electrónica se basa en los estudios publicados desde abril del 2010 a diciembre del 2013. Los estudios consideraron una población pediátrica alrededor de los 12 años de edad, y se buscó en esta investigación asociar los efectos del ejercicio físico en las variables metabólicas asociadas a la obesidad infantil.

Los principales efectos fisiológicos y metabólicos que resultan del ejercicio, tanto agudo, como crónico, en general, son: aumento de la masa del músculo-esquelético, la fuerza y la propiocepción de ganancia, la disminución de las reservas de grasa, aumento del gasto calórico, el aumento de la tasa metabólica en reposo, el aumento de la tolerancia a la glucosa a utilizar como sustrato de energía, mejora de la sensibilidad a la insulina y disminución de estado inflamatorio, entre otros. Las actividades de ocio de intensidad moderada practicadas por diversión durante 12 semanas fueron eficaces en la atenuación de la dislipidemia y los factores hemodinámicos asociados con el empeoramiento del estado de salud de los niños obesos, con un índice de masa corporal promedio (IMC) de 40 kg/m².

En un estudio llevado a cabo por Escalante et al. ^{[ 108]}, se informó que la actividad física puede reducir las lipoproteínas de baja densidad (LDL) en un 35%, y los triglicéridos en un 40%, así como aumentar las lipoproteínas de alta densidad (HDL) en hasta el 25%. Por lo tanto, la actividad física se considera por muchos autores como la principal herramienta para atenuar el daño asociado con la obesidad infantil.

Por otro lado, se evaluó la asociación entre la leptina sérica y el nivel de actividad física en 59 escolares obesos. Chicos que pasaron por lo menos dos horas al día en la actividad física se consideraron activos. Se concluyó que entre los estudiantes activos, la leptina en suero fue tres veces menor que entre los sedentarios, lo que sugiere una mejora en la sensibilidad a la acción de la leptina en los niños activos ^[109].

En otro estudio de tipo prospectivo y aleatorizado realizado previamente, se investigaron los efectos del ejercicio sobre los perfiles séricos de leptina, insulina, cortisol y lípidos en niños obesos, de entre 10 y12 años, con la obesidad definida como un índice de masa corporal (IMC) igual o superior a 30 kg/m². Los niños se distribuyeron aleatoriamente en un grupo de ejercicio y un grupo control sin ejercicios. Un total de 40 niños obesos fueron incluidos en el estudio: 20 en el grupo de ejercicio y 20 en el grupo de control o con falta de ejercicio. El diseño consistió en que los que están en el grupo de actividad física realizaron ejercicios conjuntos de tres días a la semana durante 12 semanas. En cada sesión de entrenamiento, aquellos en el grupo de actividad física realizaron ejercicios de calentamiento durante cinco a 10 min, seguido por ejercicios de caminar-trotar entre 20 a 45 minutos, con una reserva en el ritmo cardiaco de 60-65% y, finalmente, ejercicios de relajación durante cinco a 10 minutos.

En los resultados se pudo observar que hubo disminuciones significativas después de 12 semanas en el grupo de ejercicio, en comparación con los valores basales para leptina, cortisol y niveles de insulina, mientras que en el grupo de control no fueron significativos los incrementos en los niveles de leptina y cortisol durante el periodo de estudio. Las diferencias estadísticamente significativas se observaron también en los niveles de lípidos, en comparación con la línea base después de 12 semanas de actividad física.

Los hallazgos del presente estudio y de otros publicados anteriormente muestran que los niveles de leptina disminuyen como resultado de la reducción de la masa de tejido adiposo, debido al ejercicio crónico. Por otra parte, la actividad física aumenta la captación de glucosa por células musculares y, por lo tanto, aumenta la oxidación de la glucosa ^[110].

También se deben realizar ejercicios en los que predominen las características aeróbi-cas. A diferencia de los adultos, que pueden soportar periodos de ejercicio continuo en un ciclo ergómetro (máquina de ciclismo fija utilizada en pruebas de acondicionamiento físico para estimar la intensidad del ejercicio), los niños no toleran bien este tipo de prescripción.

Debido a esto, es interesante fomentar la práctica de actividades recreativas y deportivas que implican una mayor cantidad de masa corporal, tales como el fútbol, futsal, baloncesto, balonmano y waterpolo. La natación y las actividades con patines de ruedas suelen representar actividades bien toleradas, también interesantes para aumentar el gasto energético y mejorar la capacidad aeróbica ^[111].