Análisis del efecto del pH en la cinética de liberación de la teofilina en un medicamento de liberación programada: Parte I. Microgránulos encapsulados recubiertos con goma laca

Analysis of the effect of pH on the release kinetics of theophylline from a pharmaceutical dosage form for controlled delivery of drug. Part I: Capsulated microgranules covered with shellac guam

En los medicamentos de liberación modificada de administración peroral, es importante garantizar que la liberación del principio activo, sea independiente del pH, para evitar variaciones significativas en los niveles sanguíneos, que puedan conducir a fallas terapéuticas, o a manifestaciones de toxicidad. Uno de los medicamentos que más se comercializa en formas de liberación modificada es la teofilina, existiendo en el mercado más de una docena de marcas de diversos sistemas de entrega como tabletas, cápsulas con pellets o con microgránulos y en varias concentraciones como 100, 125, 200 y 300 mg. En este trabajo se presentan los resultados de un producto comercializado como microgránulos encapsulados con 125 y 300 mg de teofilina. Se evaluó la liberación de la teofilina a 8 valores de pH que cubren las condiciones del tracto gastrointestinal. Se encontró que la liberación de la teofilina se ajusta a lo establecido en la USP 25 para los ensayos 2 y 4, pero tanto la cinética como la velocidad de liberación son altamente dependientes del pH. Para valores de pH por debajo de 6.4 el proceso de liberación se ajusta a un modelo de primer orden cinético con una vida media de disolución que va de 161 min. hasta 247 min. a medida que el pH se acidifica. Para un pH de 6.4 a 8.0 la disolución de la teofilina se ajusta a un modelo de orden cero y la vida media de disolución disminuye de 92 a 27 minutos, en la medida que el pH se vuelve más alcalino.

In the modified release per oral medicaments, is important to assure the independence of drug deliverance and pH, in order to avoid significative variations in blood levels that can cause therapeutics lacks or toxic effects. One of the most commercialized medicaments in controlled delivery forms is the theophylline, being in the market more than one dozen of registered trademarks, many delivery systems such as tablets, capsules with pellets or microgranules and in different concentrations: 100, 125, 200 and 300 mg. This written work shows the results of a product marketing as capsulated microgranules with 125 and 300 mg of theophylline. We evaluated the delivery of theophylline at 8 pH values, which cover the conditions inside the gastrointestinal tract. We found that theophylline delivery is within the USP 25 requirements for 2 and 4 assays, but the kinetics and the delivery rate are highly dependent on pH.  For pH values lower than 6.4 the delivery process follows a first order kinetics model and a dissolution shelf life between 161 min. and 247 min. as the pH is acidified.  For pH values from 6.4 to 8.0 theophylline dissolution follows zero order kinetics and the half-life dissolution decreases from 92 min. to 27 min. as the pH becomes more alkaline.