Synthesis and antileishmanial activity of naphthoquinone-based hybrids

Síntesis y actividad antileishmania de híbridos naftoquinónicos

Introduction: leishmaniasis is a disease caused by protozoa of the genus Leishmania and is considered endemic in 98 countries. Treatment with pentavalent antimonials has a high toxicity, which motivates the search for effective and less toxic drugs. α- and β-lapachones have shown different biological activities, including antiprotozoa. In recent studies, the isonicotinoylhydrazone and phthalazinylhydrazone groups were considered innovative in the development of antileishmania drugs. Molecular hybridization is a strategy for the rational development of new prototypes, where the main compound is produced through the appropriate binding of pharmacophoric subunits. Aims: to synthesize four hybrids of α- and β-lapachones, together with the isonicotinoylhydrazone and phthalazinylhydrazone groups and to determine the antileishmania activity against the promastigotic forms of L. amazonensis, L. infantum and L. major. Results: β-lapachone derivatives were more active against all tested leishmania species. ΒACIL (IC50 0.044µM) and βHDZ (IC50 0.023µM) showed 15-fold higher activity than amphotericin B. The high selectivity index exhibited by the compounds indicates greater safety for vertebrate host cells. Conclusion: the results of this work show that the hybrids βACIL and βHDZ are promising molecules for the development of new antileishmania drugs.

Introducción: leishmaniasis es una enfermedad causada por protozoos del género Leishmania y se considera endémica en 98 países. El tratamiento con antimoniales pentavalentes tiene una alta toxicidad, lo que motiva la búsqueda de fármacos eficaces y menos tóxico. α- y β-lapachones han mostrado diferentes actividades biológicas, incluido los antiprotozoarios. En estudios recientes, los grupos isonicotinoilhidrazona y ftalazinilhidrazona se consideraron innovadores en el desarrollo de fármacos antileishmania. La hibridación molecular es una estrategia para el desarrollo racional de nuevos prototipos, donde el compuesto principal se produce a través de la unión apropiada de subunidades farmacofóricas.  Objetivos: sintetizar cuatro híbridos de α- y β-lapachones, junto con los grupos isonicotinoilhidrazona y ftalazinilhidrazona y determinar la actividad antileishmania frente a las formas promastigotas de L. amazonensis, L. infantum y L. major. Resultados: los derivados de β-lapachone fueron más activos contra todas las especies de leishmania probadas. La βACIL (CI₅₀ 0,044µM) y βHDZ (CI₅₀ 0,023µM) mostraron actividad 15 veces mayor que la anfotericina B. El alto índice de selectividad que presentan los compuestos indica una mayor seguridad para las células huésped del vertebrado. Conclusión: los resultados de este trabajo demuestran que los híbridos βACIL y βHDZ son moléculas prometodoras para el desarrollo de nuevos fármacos antileishmania.

Introdução: a leishmaniose é uma doença causada por protozoários do gênero Leishmania e é considerada endêmica em 98 países. O tratamento com antimoniais pentavalentes apresenta alta toxicidade, o que motiva a pesquisa por medicamentos eficazes e menos tóxicos. α- e β-lapachones têm mostrado diferentes atividades biológicas, incluindo antiprotozoários. Em estudos recentes, os grupos isonicotinoilhidrazona e ftalazinilhidrazona foram considerados inovadores no desenvolvimento de drogas antileishmania. A hibridização molecular é uma estratégia para o desenvolvimento racional de novos protótipos, onde o composto principal é produzido através da ligação apropriada de subunidades farmacofóricas. Objetivos: sintetizar quatro híbridos de α- e β-lapachones, juntamente com os grupos isonicotinoil-hidrazona e ftalazinilhidrazona e determinar a atividade antileishmania contra as formas promastigóticas de L. amazonensis, L. infantum e L. major. Resultados: os derivados de β-lapachona foram mais ativos contra todas as espécies de leishmania testadas. ΒACIL (IC50 0,044 µM) e βHDZ (IC50 0,023 µM) apresentaram atividade 15 vezes maior do que a anfotericina B. O alto índice de seletividade dos compostos indica maior segurança para células hospedeiras de vertebrados. Conclusaõ: os resultados deste trabalho mostram que os híbridos βACIL e βHDZ são moléculas promissoras para o desenvolvimento de novos fármacos antileishmania.