Publicado

2016-01-01

Case studies of two families with MIDD and MELAS: heteroplasmy level in m.3243A>G mutation and the first report on m.3271T>C mutation in Colombia

Dos familias con midd y melas: nivel de heteroplasmia de la mutación m.3243a>g y primer reporte de la mutación m.3271t>c en colombia

Palabras clave:

MELAS, Heteroplasmia, Enfermedad mitocondrial (en)
MELAS, Heteroplasmy, Mitochondrial Disease (es)

Autores/as

  • Jorge Luis Granadillo De Luque Instituto de Genética, Universidad Nacional de Colombia
  • Manuel Luna Hospital el Tunal
  • Leonardo Hernández-Reina Fundación Universitaria de Ciencias de la Salud. Hospital San José
  • Clara Arteaga-Diaz Instituto de Genética. Universidad Nacional de Colombia. Bogotá, Colombia.
  • Juan Manuel Arteaga-Díaz Universidad Nacional de Colombia. Bogotá, Colombia

MELAS syndrome (mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis, and stroke-like episodes) and MIDD syndrome (maternally inherited diabetes and deafness) are mitochondrial diseases caused in most cases by the same mutation m.3243A> G, which affects the gene MT-TL1.

The cases of two families with MELAS are presented here. In the first case, the m.3243A>G mutation was detected and the heteroplasmy level in blood, urine and oral mucosa were determined, finding a great phenotypic variability: the patient had higher heteroplasmy in the three tissues compared against oligosymptomatic relatives, and the mother had high blood sugar levels and hearing loss, suggesting a phenotype near to MIDD. In the second family, the m.3271T>C mutation was detected, which constitutes the first case reported in Colombia.

These findings suggest that MIDD and MELAS, often described as distinct entities, are part of the same entity with variable expressivity partially depending on heteroplasmy.

El síndrome MELAS (encefalomiopatía mitocondrial, acidosis láctica y episodios similares a isquemia cerebral) y el síndrome MIDD (diabetes y sordera de herencia materna) son enfermedades mitocondriales producidas en la mayor parte de los casos por una misma mutación: la m.3243A>G que afecta al gen MT-TL1.

Se presentan los casos de dos familias con MELAS. En la primera se detecta la mutación m.3243A>G y se determina el nivel de heteroplasmia en sangre, orina y mucosa oral, con lo que se evidencia una gran variabilidad fenotípica: la paciente tenía una mayor heteroplasmia en los tres tejidos en comparación con sus familiares oligosintomáticos y la madre tenía una glicemia elevada e hipoacusia, sugiriendo un fenotipo cercano al MIDD. En la segunda familia se detecta la mutación m.3271T>C, siendo el primer caso reportado en Colombia.

Estos hallazgos sugieren que el MIDD y el MELAS, descritos frecuentemente como entidades distintas, hacen parte de una misma entidad con expresividad variable dependiendo en parte de la heteroplasmia.

TWO_FAMILIES_WITH_MIDD_AND_MELAS

TWO FAMILIES WITH MIDD AND MELAS: HETEROPLASMY LEVEL IN m.3243A>G MUTATION AND THE FIRST REPORT ON THE m.3271T>C MUTATION IN COLOMBIA

Palabras clave: MELAS; Heteroplasmia; Enfermedad mitocondrial.

Keywords: MELAS; Heteroplasmy; Mitochondrial Disease.

Jorge L Granadillo

Physician, Master in Human Genetics

Universidad Nacional de Colombia

– Bogota Campus – Institute of Genetics

Bogota, D.C. – Colombia

Leonardo F Hernández–Reina

Neurologist

Fundación Universitaria de Ciencias de la Salud

– Hospital San José –

Departament of Neurology

Bogota, D.C. – Colombia

Juan Manuel Arteaga–Diaz

Endocrinologist

Universidad Nacional de Colombia

– Bogota Campus –

Department of Internal Medicine

Endocrinology Unit

Bogota, D.C. – Colombia

Manuel Luna

Neuropediatrician, Master in Bioethics

Hospital El Tunal

– Departament of Pediatrics –

Bogota, D.C. – Colombia

Clara E. Arteaga–Díaz

Physician, Magister in Human Genetics

Universidad Nacional de Colombia

– Bogota Campus –

Instituto de Genética

Bogota, D.C. – Colombia

Correspondencia:

Clara E. Arteaga–Díaz

Institute of Genetics,

Universidad Nacional de Colombia

– Bogota Campus –

Bogota, D.C. – Colombia.

Email: cearteagad@unal.edu.co

ABSTRACT

MELAS syndrome (mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis, and stroke-like episodes) and MIDD syndrome (maternally inherited diabetes and deafness) are mitochondrial diseases caused in most cases by the same mutation m.3243A> G, which affects the gene MT-TL1.

The cases of two families with MELAS are presented here. In the first case, the m.3243A>G mutation was detected and the heteroplasmy level in blood, urine and oral mucosa were determined, finding a great phenotypic variability: the patient had higher heteroplasmy in the three tissues compared against oligosymptomatic relatives, and the mother had high blood sugar levels and hearing loss, suggesting a phenotype near to MIDD. In the second family, the m.3271T>C mutation was detected, which constitutes the first case reported in Colombia.

These findings suggest that MIDD and MELAS, often described as distinct entities, are part of the same entity with variable expressivity partially depending on heteroplasmy.

Rev Case Rep. 2016; 2(1): 27–36

INTRODUCTION

MELAS is a multisystem disease characterized by the presence of mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis and strokelike episodes. Usually, the initial psychomotor development is normal and the condition typically starts developing during childhood. Other common clinical manifestations include ataxia, myoclonus, episodic coma, cardiomyopathy, pigmentary retinopathy, ophthalmoplegia, diabetes, hirsutism, gastrointestinal dysmotility, migraines and nephropathy.

This disease is caused by mutations in mitochondrial DNA (mtDNA) and the most frequent is m.3243A>G, which affects one of the genes of the mitochondrial leucine tRNA (MT-TL1) (1.2). The clinical manifestations of such mutation are highly heterogeneous and produce different clinical presentations, including MELAS, diabetes, maternally inherited deafness (MIDD) and even oligosymptomatic and asymptomatic individuals. The causes of this variability are not completely understood yet, but genetic or environmental factors may be involved (3-6).

Given that the mutation responsible for these diseases is found in the mitochondrial genome, that each cell has multiple mitochondria and that each mitochondrion has multiple copies of its DNA, it is common that such mutation is not present in all of them and that the frequency of this event varies from cell to cell, from tissue to tissue and from patient to patient. This phenomenon is known as heteroplasmy and is one of the genetic factors that has been considered as the responsible for the clinical variability (7).

Some studies have been conducted to evaluate the association between the heteroplasmy level in various tissues and the clinical manifestations in patients with MELAS and their relatives, finding higher levels of heteroplasmy in skeletal muscle cells, followed by urinary sediment cells. Higher levels of heteroplasmy are related to the presence of certain clinical features such as myopathy, seizures, stroke - like episodes, cardiomyopathy, short stature and low weight (5).

There is only one previous study in Colombia, in which two families with MELAS and m.3243A>G mutation were evaluated; the heteroplasmy behavior in these families and its correlation to clinical manifestations were analyzed (8) .

Two cases evaluated at the Institute of Genetics from Universidad Nacional de Colombia at its Bogota Campus are presented here. The first case deals with a family with MELAS and m.3243A>G mutation, to whom the level of heteroplasmy was evaluated in three tissues: blood, urine sediment and oral mucosa; then an analysis of the results and their relationship with the clinical picture of the individuals is made. The second case is about another family with MELAS and m.3271T>C mutation, which constitutes the first family case reported in Colombia with this mutation. Both families signed an informed consent during their first visit to the institute.

PATIENT INFORMATION

Family MELAS 1

The patient was a six-year old girl when first consulted, who started to develop unsteady gait and short stature at about three years of age, but had normal fine motor skills and language. At the age of five, she suffered the first convulsive episode, characterized by loss of consciousness, cyanosis, clonic movements of the head and sudden loss of tone in the rest of the body. Six months later, she presented the first stroke-like episode, characterized by seizures associated with vision loss. Two months later, she presented a similar episode and since then, has continued to show partial loss of vision, left hemiparesis, headache and recurrent vomiting. She is currently being treated with levetiracetam, oxcarbazepine, carnitine and clonazepam.

Important background information showed that the patient is the third daughter of a 30-year-old mother, non-consanguineous parents, pregnancy complicated only by gestational diabetes and full term delivery via C-section.

The patient had neonatal respiratory distress, but did not require intubation nor in-patient stay in the neonatal intensive care unit, and had apparently normal early neurodevelopment. Relevant aspects of family history are (Figure 1): mother with gestational diabetes during pregnancy; maternal half-sister and possibly the mother with migraine; maternal uncle with epilepsy since age 11, who apparently died of cerebrovascular disease at age 12; maternal second cousin with hemiparesis since birth; maternal grandmother with a history of two years of unspecific psychiatric disorder characterized by aggression and psychosis already resolved; no family history of diabetes mellitus, heart disease, chronic renal failure or deafness.

Fig 1. MELAS 1 family tree.

Source: Own elaboration based on the data obtained in the study

Physical examination found a thin (BMI = 12), normocephalic patient, with sluggishly reactive isochoric pupils, preserved eye movements, generalized hypotonia with left hemiparesis, poor coordination, predominant truncal ataxia and patellar reflexes +++/++++. Paraclinical studies were notable due to high lactate (2.24 mmol/L); creatinine, blood urea nitrogen and fasting blood sugar within normal ranges. Brain magnetic resonance imaging performed during the first stroke-like episode revealed a right temporo- occipital cerebral infarction, with spectroscopy that reported decreased peaks of N-acetylaspartate, choline and creatine, and a dominant peak of lactate in the right temporo- occipital area. The panel for prothrombotic conditions (Factor VIII, factor C, protein S, antithrombin III, protein C resistance, IgG and IgM) was within normal ranges.

The mother was 36 years old at the time of the first consultation and had a normal physical examination with normal body mass index (BMI). The maternal half-sister was 18 at the time of the first consultation and also presented normal physical examination and BMI.

The presence and level of heteroplasmy of m.3243A>G mutation was determined through the amplification refractory mutation system with quantitative PCR (ARMS-qPCR) as described by Wang et al. (9). The evaluated samples included urine sediment, oral mucosa smear and peripheral blood; the results of these tests are shown in Table 1. Additionally, other complementary tests were performed (Table 2).

Table 1. ARMS-qPCR results for m.3243A> G mutation in MELAS 1 family.

Individual

Sample

Heteroplasmy (%)

Interpretation

Patient

Blood

80

+

Urine

97

+

Oral mucosa

90

+

Mother

Blood

16

+

Urine

68

+

Oral mucosa

15

+

Sister

Blood

47

+

Urine

40

+

Oral mucosa

57

+

Source: Own elaboration based on the date obtained in the study.

Table 2. Complementary tests for MELAS 1 family.

Individual

Fasting Glucose (mg/dL)

Blood creatinine (mg/dL)

Urea Nitrogen (mg/dL)

Glomerular filtration rate (mL/ min/1.7 3 m2)

Tonal audiometry

EKG

Patient

81

0.331

24.9

143.5

Normal

Normal

Mother

108

1.11

17.1

63

Mild bilateral hearing loss

Normal

Sister

88

0.91

19.6

92

Normal

Right bundle branch block

Source: Own elaboration based on the data obtained in the study.

Family MELAS 2

The patient was a 24-year-old man at the time of the first consultation, who started to develop multiple stroke-like episodes associated with focal epilepsy at age 18; the first time, he presented myoclonic movements of the left upper limb. In addition, the patient had a history of recurrent migraines -which had required in-patient hospital care-, decreased visual acuity, recurrent vomiting associated with hiatal hernia, gastroesophageal reflux disease and Helicobacter pylori infection; he is currently being treated with clonazepam, levetiracetam, coenzyme Q10 and L-carnitine.

Important background information reported that the patient is the second child of a 34-year-old mother with non-consanguineous parents, pregnancy and childbirth without complications and with normal initial neurodevelopment. Family history is notable due to the presence of maternal relatives with diabetes mellitus, migraine and deafness (Figure 2). The patient’s mother had a history of varicose disease in lower limbs and gastric carcinoma at 50 years of age.

Fig 2. Family Tree MELAS 2 Family.

Source: Own elaboration based on the data obtained in the study

Physical examination found a thin patient, alert and oriented, but with mild bradypsychia and affect tending to flat. The rest of the neurological examination was normal, with no remarkable motor or sensory deficits. Laboratory and imaging studies showed normal fasting glucose, creatinine and blood urea nitrogen; transesophageal echocardiography without evidence of heart disease; brain MRI with multiple strokes, basal and medial right occipito- temporal predominance; multiple abnormal electroencephalograms that reported slow activity in the right hemisphere, and generalized polyspike and slow waves; elevated lactic acid in blood before and after physical activity and auditory evoked potential compatible with mild bilateral peripheral sensorineural hearing loss. The patient underwent a mitochondrial mutation panel in peripheral blood through restriction fragment length polymorphism (RFLP), reporting the presence of m.3271T>C mutation associated with MELAS and discarding mutation m.3243A>G, among others.

DISCUSSION

This paper presents the case of two patients with MELAS associated with two different mutations, both consisting of transitions subjected to the phenomenon of heteroplasmy and found in the MT-TL1 gene, which is part of the mitochondrial DNA.

First, a family with m.3243A>G mutation, whose family tree shows the already known phenotypic heterogeneity of this mutation, as well as individuals with mild manifestations (mother and half-sister), and others with MELAS with a more severe picture (the patient and probably her maternal uncle) is reported. Although the sample size is small to determine whether there is a correlation between the level of heteroplasmy and the clinical manifestations, it is evident that, in this case, the patient has a heteroplasmy level in the three tissues analyzed, much higher than her slightly affected relatives, which supports the hypothesis that the heteroplasmy level is related to the number and severity of clinical manifestations. Both the mother and the patient showed higher heteroplasmy levels in the urinary sediment and lower levels in blood, which was not the case of her half - sister, in which the most affected tissue was the oral mucosa, followed by blood and urine sediment.

Previous studies show that urinary sediment usually reveals higher heteroplasmy, followed by the oral mucosa and peripheral blood. The cause is not entirely known, but this probably happens due to two factors: 1) the rate of cell division and 2) tissue mutational threshold. For example, tissues with increased energy expenditure show alterations with smaller mutational loads. Peripheral leukocytes have a high energy expenditure and also divide rapidly, so those with a high mutational load would be particularly sensitive to secondary mitochondrial dysfunction and, thus, would be subjected to a strong negative selection, which would result in lower heteroplasmy with time; on the other hand, the urinary sediment consists of transitional cells with rapid cell division but with lower energy requirements, giving them greater tolerance to mitochondrial dysfunction and allowing them to increase their mutational load (5,6).

Other studies have addressed the issue of the existence of a threshold effect in diseases secondary to mitochondrial mutations; that is, a heteroplasmy level at which clinical manifestations develop. It has been proposed that this phenomenon occurs because mitochondria under normal conditions have more mRNAs, tRNAs and active respiratory chains that are needed for normal cellular respiration, which allow tissues to tolerate a load of deleterious mitochondrial mutations up to a certain percentage, which constitutes the threshold (10). The best example is the m.8993T>G mutation, in which individuals with less than 60% heteroplasmy —in muscle— are usually asymptomatic or have only mild pigmentary retinopathy or migraines. Individuals with heteroplasmy ranging between 70% and 90% develop NARP syndrome (Neuropathy, ataxia, and retinitis pigmentosa) and individuals with heteroplasmy higher than 90% develop Leigh’s disease, a neurodegenerative and fatal disorder (11).

In the case of MELAS, MIDD and the m.3243A>G mutation, the correlation is not clear and there is no precise threshold; however, several studies have found a phenotypic threshold for MELAS ranging between 60% and 90% heteroplasmy in muscle (10), which reveals a large overlap between asymptomatic individuals and oligosymptomatic individuals with MIDD and MELAS. No studies attempting to determine the value of the phenotypic threshold of this mutation in other tissues have been found.

On the other hand, it is important to note that the phenotypic manifestations of the mutation in question are not static and may change over time. In this vein, it is worth analyzing the case of the mother of the girl, whose physical examination was completely normal but presented altered fasting glucose and mild hearing loss; the progression of these disorders could lead to diabetes and maternally inherited deafness, a clinical picture that makes part of the clinical spectrum of this mutation. In fact, this individual had gestational diabetes during the pregnancy of the patient, situation previously reported by Laloi-Michelin et al., for a group of MIDD patients, of which about 16% had gestational diabetes as initial presentation (12).

Although the m.3243A>G mutation does not seem to be a common cause of gestational diabetes (13), this finding shows that mitochondrial dysfunction may play a role in the pathogenesis of this type of diabetes, since a recent study shows a reduction in mitochondrial protein expression and altered calcium signaling proteins in the skeletal muscle of women with gestational diabetes (14).

On the other hand, a more detailed analysis of this patient’s audiometry reveals that her hearing loss mostly affects the highest frequencies (6000-8000Hz), which is a common feature of deafness secondary to this mutation, initially affecting this type of frequencies and subsequently progressing to all frequencies. In this regard, MIDD-related hearing loss has a similar course as presbycusis, except that the latter starts at a much later age; nevertheless, hearing loss in patients with MIDD usually appears after diabetes (15), which is not the case of this patient and corroborates that deafness is not secondary to chronic hyperglycemia, but probably to the underlying mitochondrial dysfunction. These findings may suggest that MIDD and MELAS, often described as distinct entities, are part of the same entity with variable expressivity, depending in part on heteroplasmy.

Another important finding was the presence of a right bundle branch block in the half-sister of the patient, whose physical examination was also normal. Since the myocardial tissue is a high energy consumer and depends on the B-oxidation of fatty acids MIDD —which occurs in the mitochondrae — as an energy source, it is not surprising that the heart is often affected in mitochondrial diseases. Even when the most common involvement is usually cardiomyopathy or Wolf-Parkinson-White syndrome (WPW), a report of Hinaro et al. reported a prevalence of 6% of cardiac conduction blocks in patients with MELAS (16) and a Japanese study revealed a prevalence of 10% of cardiac conduction disorders in diabetic patients with m.3243A>G mutation (17). Similarly, a Dutch study obtained a prevalence of 25% of electrocardiographic abnormalities in asymptomatic individuals who carry this mitochondrial mutation (6).

This highlights the importance of performing a molecular diagnosis of the maternal relatives of affected individuals, as well as a close clinical monitoring that examines those who exhibit the mutation, even if their symptoms are mild or nonexistent. There is no consensus about the management of asymptomatic or oligosymptomatic maternal relatives, but a periodical evaluation by audiology and ophthalmology, and complementary testing (such as electrocardiogram, echocardiogram, blood glucose, blood insulin, fasting C-peptide and hemoglobin A1C) is considered appropriate in order to detect these diseases early and make an early intervention.

Second, the case of the MELAS 2 family with m.3271T>C mutation, which is the second most common cause and accounts for about 7.5% of MELAS cases (2), was presented; it has also been reported as the cause of MIDD (14,18). As far as known, this is the first case of this mutation reported in Colombia.

For this family, the molecular test was not performed to maternal relatives nor the heteroplasmy level was determined because the used methodology did not provide that information; however, the family tree reported multiple individuals with diabetes mellitus, deafness and migraine, manifestations likely to be related to the mutation, which also reflect the phenotypic heterogeneity of mutations in the MT-TL1 gene.

The case of the individual II-4, which has type 2 diabetes, migraine and chronic renal failure, is of interest. There are reports of individuals with m.3243A>G mutation and kidney diseases, including focal segmental glomerulosclerosis and tubulointerstitial nephropathy (1); as a matter of fact, individuals with MIDD have a higher risk of diabetic nephropathy compared to those with common diabetes mellitus, as previously explained, probably because cells of renal tubules have a high energy consumption (19). It is important, for future studies, to determine the presence and level of heteroplasmy in different members of this family, because, so far, no studies that evaluate the relationship between the level of heteroplasmy of m.3271T>C mutation and its clinical manifestations have been found. In addition, it is worth noting that both patients had cerebral ischaemia implicating posterior regions of the cerebral cortex. This is typical in MELAS and the reason for this distribution is currently unknown.

Betts et al. conducted a molecular and neuropathological study in two individuals with MELAS, which found evidence of mitochondrial dysfunction in the blood vessels of leptomeninges and the cerebral cortex, but this dysfunction was not limited to a specific brain region. In this work, the authors proposed that episodes of cerebral ischemia are related not only to mitochondrial dysfunction of blood vessels, but also to a phenomenon related to migraine, which is common in MELAS patients, known as cortical spreading depression (CSD).

The CSD is a cortical depolarization wave originated in the occipital region and then propagates anteriorly over the cerebral cortex, immediately followed by a period of inhibition of electrical activity. This phenomenon is accompanied by changes in the cortical vascular flow, initially presenting hyperaemia of approximately three to four minutes, followed by a slight hypoperfusion for about one to two hours. This hypoperfusion, together with the underlying mitochondrial dysfunction, would predispose cerebral ischaemia in posterior regions of the cerebral cortex (20).

In conclusion, the cases presented here confirm the great clinical variability of mutations of the MT-TL1 gene found in these families, especially in the case of m.3243A>G mutation in MELAS 1 family, whose heteroplasmy could explain the broad phenotypic spectrum within which MELAS and MIDD are included.

FUNDING

This study was funded by “Convocatoria para el estimulo a la investigación a través de proyectos y trabajos de investigación en los Posgrados de la Facultad de Medicina de la Universidad Nacional de Colombia – Apoyo a la Investigación en Salud – 2012”.

CONFLICTS OF INTEREST

None stated by the authors.

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DOS_FAMILIAS_CON_MIDD_test

DOS FAMILIAS CON MIDD Y MELAS: NIVEL DE HETEROPLASMIA DE LA MUTACIÓN m.3243A>G Y PRIMER REPORTE DE LA MUTACIÓN m.3271T>C EN COLOMBIA

Palabras clave: MELAS; Heteroplasmia; Enfermedad mitocondrial.

Keywords: MELAS; Heteroplasmy; Mitochondrial Disease.

Jorge L Granadillo

Médico, Magister en Genética Humana

Universidad Nacional de Colombia

– Sede Bogotá – Instituto de Genética

Bogotá, D.C. – Colombia

Leonardo F Hernández–Reina

Médico Neurólogo

Fundación Universitaria de Ciencias de la Salud

– Hospital San José –

Departamento de Neurología

Bogotá, D.C. – Colombia

Juan Manuel Arteaga–Diaz

Médico Endocrinólogo

Universidad Nacional de Colombia

– Sede Bogotá –

Departamento de Medicina Interna

Unidad de Endocrinología

Bogotá, D.C. – Colombia

Manuel Luna

Médico Neuropediatra, Magister en Bioética

Hospital El Tunal

– Departamento de Pediatría –

Bogotá, D.C. – Colombia

Clara E. Arteaga–Díaz

Médico, Magister en Genética Humana

Universidad Nacional de Colombia

– Sede Bogotá –

Instituto de Genética

Bogotá, D.C. – Colombia

Correspondencia:

Clara E. Arteaga–Díaz

Instituto de Genetica,

Universidad Nacional de Colombia

– Sede Bogotá –

Bogotá, D.C. – Colombia.

Correo electrónico: cearteagad@unal.edu.co

RESUMEN

El síndrome MELAS (encefalomiopatía mitocondrial, acidosis láctica y episodios similares a isquemia cerebral) y el síndrome MIDD (diabetes y sordera de herencia materna) son enfermedades mitocondriales producidas en la mayor parte de los casos por una misma mutación: la m.3243A>G que afecta al gen MT-TL1.

Se presentan los casos de dos familias con MELAS. En la primera se detecta la mutación m.3243A>G y se determina el nivel de heteroplasmia en sangre, orina y mucosa oral, con lo que se evidencia una gran variabilidad fenotípica: la paciente tenía una mayor heteroplasmia en los tres tejidos en comparación con sus familiares oligosintomáticos y la madre tenía una glicemia elevada e hipoacusia, sugiriendo un fenotipo cercano al MIDD. En la segunda familia se detecta la mutación m.3271T>C, siendo el primer caso reportado en Colombia.

Estos hallazgos sugieren que el MIDD y el MELAS, descritos frecuentemente como entidades distintas, hacen parte de una misma entidad con expresividad variable dependiendo en parte de la heteroplasmia.

Rev Case Rep. 2016; 2(1): 27–37

INTRODUCCIÓN

El MELAS (por sus siglas en inglés) es una enfermedad multisistémica caracterizada por la presencia de encefalomiopatía mitocondrial, acidosis láctica y episodios similares a apoplejía. Usualmente el desarrollo psicomotor inicial es normal, con inicio típicamente en la niñez. Otras manifestaciones clínicas frecuentes son: ataxia, mioclonus, coma episódico, cardiomiopatía, retinopatía pigmentaria, oftalmoplejía, diabetes, hirsutismo, dismotilidad gastrointestinal, migrañas y nefropatía.

Esta enfermedad es causada por mutaciones del ADN mitocondrial (mtADN), siendo la más frecuente la m.3243A>G, que afecta uno de los genes del tRNA de leucina mitocondrial (MT-TL1) (1,2). Las manifestaciones clínicas de dicha mutación son altamente heterogéneas y producen diferentes presentaciones clínicas, dentro de las cuales se encuentran el MELAS, la diabetes, la sordera de herencia materna (MIDD, por sus siglas en inglés) e incluso individuos oligosintomáticos y asintomáticos. Las causas de dicha variabilidad no se comprenden del todo, pero pueden estar involucrados factores ambientales o genéticos (3-6).

Debido a que la mutación responsable de estas enfermedades se encuentra en el genoma mitocondrial, a que cada célula tiene múltiples mitocondrias y cada mitocondria tiene múltiples copias de su ADN, es usual que no todas tengan dicha mutación y que la frecuencia de esta varíe de célula a célula, de tejido a tejido y de paciente a paciente. Este fenómeno se denomina heteroplasmia y es uno de los factores genéticos que se ha postulado como responsable de la variabilidad clínica (7).

Se han realizado estudios evaluando la asociación entre el nivel de heteroplasmia en diversos tejidos y las manifestaciones clínicas en pacientes con MELAS y sus familiares, encontrando mayores niveles de heteroplasmia en células de músculo esquelético seguido de células de sedimento urinario. Mayores niveles de heteroplasmia se relacionan con la presencia de ciertas características clínicas como miopatía, convulsiones, episodios similares a apoplejía, cardiomiopatía, talla baja y peso bajo (5).

Solo existe un estudio previo en Colombia que evaluó dos familias con MELAS y la mutación m.3243A>G, en este se analizó el comportamiento de la heteroplasmia en dichas familias y su relación con las manifestaciones clínicas (8).

Se presentan dos casos evaluados en el Instituto de Genética de la Universidad Nacional de Colombia en su sede Bogotá. El primero es una familia con MELAS y la mutación m.3243A>G, en la cual se evalúa el nivel de heteroplasmia en tres tejidos: sangre, sedimento urinario y mucosa oral; luego se hace un análisis de los resultados y su relación con el cuadro clínico de sus individuos. El segundo es otra familia con MELAS y la mutación m.3271T>C, siendo esta la primera familia reportada en Colombia con dicha mutación. Ambas familias firmaron un consentimiento informado durante su primera visita al instituto.

INFORMACIÓN DE LOS PACIENTES

Familia MELAS 1

La paciente era una niña de seis años al momento de la primera consulta, quien aproximadamente a los tres años de edad comenzó a presentar marcha inestable y talla baja, pero con motricidad fina y lenguaje normal. A los cinco años sufrió el primer episodio convulsivo, caracterizado por pérdida de conciencia, cianosis, movimientos clónicos de la cabeza y pérdida súbita del tono en el resto del cuerpo. Seis meses después presentó su primer episodio similar a isquemia cerebral, caracterizado por crisis convulsiva asociada a pérdida de la visión. A los dos meses presentó un episodio similar y desde entonces persiste con pérdida parcial de la visión, hemiparesia izquierda, cefalea y vómito recurrentes. Actualmente se encuentra en tratamiento con levetiracetam, oxcarbacepina, carnitina y clonazepam.

Como antecedentes de importancia se encontró que la paciente es la tercera hija de una madre de 30 años, de padres no consanguíneos, de embarazo complicado solo por diabetes gestacional y con parto a término por cesárea.

La paciente presentó dificultad respiratoria del recién nacido, pero no requirió intubación ni estancia en la unidad de cuidados intensivos neonatales, y tuvo neurodesarrollo inicial aparentemente normal. Los aspectos relevantes de la historia familiar son los siguientes (Figura 1): madre con diabetes gestacional durante el embarazo; migraña en hermana media materna y posiblemente en la madre; tío materno con epilepsia a partir de los 11 años, quien al parecer falleció por una enfermedad cerebrovascular a los 12 años; prima materna en segundo grado con hemiparesia desde el nacimiento; abuela materna con historia de trastorno psiquiátrico no específico de dos años de duración caracterizado por agresividad y psicosis y ya resuelto; sin historia familiar de diabetes mellitus, cardiopatía, insuficiencia renal crónica o sordera.

Fig 1. Árbol genealógico familia MELAS 1.

Fuente: Elaboración propia

Al examen físico se encontró paciente delgada (IMC=12), normocefálica, con pupilas isocóricas lentamente reactivas, movimientos oculares conservados, hipotonía generalizada con hemiparesia izquierda, pobre coordinación, ataxia de predominio truncal y reflejos rotulianos +++/++++. Los paraclínicos eran notables por un lactato elevado (2.24 mmol/L); creatinina, nitrógeno ureico y glicemia en ayunas dentro de rangos normales. La resonancia nuclear magnética cerebral realizada durante el primer episodio similar a isquemia cerebral reveló un infarto cerebral temporooccipital derecho, con espectroscopia que reportó en el área cortical temporooccipital derecha una disminución de los picos de N-acetilaspartato, colina y creatina y un pico dominante de lactato. El panel para condiciones protrombóticas (Factor VIII, factor C, proteína S, antitrombina III, resistencia a la proteína C, IgG e IgM) estuvo dentro de rangos normales.

La madre tenía 36 años al momento de la primera consulta y arrojó examen físico normal con índice de masa corporal (IMC) normal. La media hermana materna tenía 18 años al momento de la primera consulta e igualmente presentó examen físico e IMC normal.

Se determinó la presencia y nivel de heteroplasmia de la mutación m.3243A>G mediante el Sistema de Mutación Refractario a la Amplificación con PCR cuantitativa (ARMS-qPCR, por sus siglas en inglés) según lo descrito por Wang et al. (9). Las muestras evaluadas fueron sedimento urinario, frotis de mucosa oral y sangre periférica; los resultados de dichas pruebas se muestran en la Tabla 1. Adicionalmente, se realizaron otros exámenes complementarios, los cuales se muestran en la Tabla 2.

Tabla 1. Resultados de ARMS–qPCR para la mutación m.3243A>G en la familia MELAS 1.

Individuo

Muestra

Heteroplasmia (%)

Interpretación

Paciente

Sangre

80

+

Orina

97

+

Mucosa oral

90

+

Madre

Sangre

16

+

Orina

68

+

Mucosa oral

15

+

Hermana

Sangre

47

+

Orina

40

+

Mucosa oral

57

+

Fuente: Elaboración propia.

Tabla 2. Exámenes complementarios en familia MELAS 1.

Individuo

Glicemia

basal

(mg/dL)

Creatinina

en sangre

(mg/dL)

Nitrógeno

Ureico

(mg/dL)

Tasa de filtración

glomerular (mL/

min/1.73 m2)

Audiometría

Tonal

EKG

Paciente

81

0.331

24.9

143.5

Normal

Normal

Madre

108

1.11

17.1

63

Hipoacusia bilateral leve

Normal

Hermana

88

0.91

19.6

92

Normal

Bloqueo de rama derecha

Fuente: Elaboración propia.

Familia MELAS 2

El paciente era un hombre de 24 años al momento de la primera consulta, quien desde los 18 años de edad inició una historia de múltiples episodios similares a isquemia cerebral asociados a epilepsia focal; la primera vez se presentó con movimientos mioclónicos del miembro superior izquierdo. Además, el paciente tenía una historia de migrañas recurrentes —que incluso habían requerido hospitalización—, disminución de la agudeza visual, vómito recurrente asociado a hernia hiatal, enfermedad por reflujo gastroesofágico e infección por Helicobacter pylori; actualmente en tratamiento con clonazepam, levetiracetam, coenzima Q10 y L-carnitina.

Como antecedentes de importancia se encontró que el paciente es el segundo hijo de madre de 34 años, de padres no consanguíneos, de embarazo y parto sin complicaciones y con neurodesarrollo inicial normal. La historia familiar es notable por la existencia de familiares maternos con diabetes mellitus, migraña y sordera (Figura 2). La madre del paciente tenía historia de enfermedad varicosa de miembros inferiores y carcinoma gástrico a los 50 años de edad.

Fig 2. Árbol genealógico familia MELAS 2.

Fuente: Elaboración propia

Al examen físico se encontró paciente de constitución delgada, alerta y orientado, pero con leve bradipsiquia y ánimo tendiente a plano. Por lo demás el examen neurológico fue normal, sin déficits motores o sensitivos notables. Los paraclínicos mostraron glucosa en ayunas, creatinina y nitrógeno ureico en sangre normales; ecocardiograma transesofágico sin evidencia de cardiopatía; resonancias cerebrales con múltiples infartos cerebrales, de predominio occipitotemporal basal y medial derecho; múltiples electroencefalogramas anormales que reportaron actividad lenta en hemisferio derecho y descargas polipunta y onda lenta generalizadas; ácido láctico en sangre elevado antes y después de la actividad física y potenciales evocados auditivos compatibles con hipoacusia neurosensorial periférica bilateral leve. Al paciente se le había realizado un panel de mutaciones mitocondriales en sangre periférica mediante polimorfismo de longitud de fragmentos de restricción (RFLP por sus siglas en inglés), reportando la presencia de la mutación m. 3271T>C relacionada con MELAS y descartando la mutación m.3243A>G, entre otras.

DISCUSIÓN

En el presente artículo se presenta el caso de dos pacientes con MELAS asociado a dos mutaciones diferentes, ambas transiciones sujetas al fenómeno de heteroplasmia y encontradas en el gen MT-TL1, el cual hace parte del ADN mitocondrial.

En primer lugar se describe una familia con la mutación m.3243A>G, cuyo árbol genealógico evidencia la ya conocida gran heterogeneidad fenotípica de esta mutación y muestra unos individuos con manifestaciones leves (madre y media hermana materna) y otros con MELAS, el cuadro más severo (la paciente y muy probablemente su tío materno). Aun cuando el tamaño de la muestra es pequeño para determinar si existe una correlación entre el nivel de heteroplasmia y las manifestaciones clínicas, es evidente que en este caso la paciente presenta un nivel de heteroplasmia en los tres tejidos analizados mucho mayor que sus familiares levemente afectados, lo cual apoya la hipótesis de que el nivel de heteroplasmia está relacionado con la cantidad y severidad de las manifestaciones clínicas. Tanto la madre como la paciente presentaron niveles de heteroplasmia mayores en el sedimento urinario y menor en sangre, pero en la media hermana esto no ocurrió, es decir, en ella el tejido más afectado fue la mucosa oral, siguiéndole la sangre y el sedimento urinario.

Estudios previos muestran que, de estos tejidos, el sedimento urinario es el que suele tener mayor heteroplasmia, seguido de la mucosa oral y la sangre periférica. La causa de esto no es totalmente conocida, pero se postula que se debe probablemente a dos factores: la tasa de división celular y el umbral mutacional del tejido; p. ej., los tejidos con mayor gasto energético muestran alteraciones con menores cargas de mutaciones. Los leucocitos periféricos tienen un alto gasto energético y además se dividen rápidamente, por lo que aquellos con una alta carga mutacional serían particularmente sensibles a la disfunción mitocondrial secundaria a esta transición y estarían así sometidos a una fuerte selección negativa, lo cual resultaría en una menor heteroplasmia con el tiempo; por otro lado, el sedimento urinario está constituido por células transicionales de rápida división celular pero con menor requerimiento energético, lo que les brinda mayor tolerancia a la disfunción mitocondrial y les permite aumentar su carga mutacional (5,6).

Otros estudios han abordado el tema de la existencia de un efecto umbral en las enfermedades secundarias a mutaciones mitocondriales; es decir, un nivel de heteroplasmia a partir del cual se desarrollan manifestaciones clínicas. Se ha propuesto que este fenómeno se da debido a que las mitocondrias en condiciones normales tienen más mARNs, tARNs y cadenas respiratorias activas de las que se necesitan para una respiración normal, lo que le permite a los tejidos tolerar una carga de mutaciones mitocondriales deletéreas hasta cierto porcentaje; dicho porcentaje es el umbral (10). El mejor ejemplo de esto es la mutación m.8993T>G, en la cual individuos con heteroplasmia menor al 60% —en músculo— usualmente son asintomáticos o tienen solamente una retinopatía pigmentaria leve o migrañas; individuos con heteroplasmias entre 70% y 90% desarrollan el síndrome NARP —neuropatía, ataxia y retinitis pigmentosa— e individuos con heteroplasmias mayores al 90% desarrollan la enfermedad de Leigh, un trastorno neurodegenerativo y fatal (11).

En el caso del MELAS, MIDD y la mutación m.3243A>G, la correlación no es tan clara y no existe un umbral preciso, pero diversas investigaciones han encontrado un umbral fenotípico para MELAS que se encuentra entre el 60% y 90% de heteroplasmia en músculo (10), lo que implica un amplio solapamiento entre individuos asintomáticos, oligosintomáticos, con MIDD y con MELAS. No se encuentran estudios que busquen determinar el valor del umbral fenotípico de esta mutación en otros tejidos.

Por otro lado, es importante resaltar que las manifestaciones fenotípicas de la mutación en cuestión no son estáticas y pueden variar a lo largo del tiempo. En este orden de ideas, cabe analizar el caso de la madre de la niña, cuyo examen físico fue completamente normal pero en quien se encontró glucosa alterada en ayunas e hipoacusia leve; la progresión de estas alteraciones podrían llevarla a diabetes y sordera de herencia materna, cuadro que hace parte del espectro clínico de esta mutación. De hecho, este individuo presentó diabetes gestacional durante el embarazo de la paciente, situación reportada previamente por Laloi-Michelin et al. en un grupo de pacientes con MIDD en los que aproximadamente el 16% tuvo diabetes gestacional como presentación inicial (12).

Aun cuando la mutación m.3243A>G no parece ser una causa frecuente de diabetes gestacional (13), este hallazgo muestra que la disfunción mitocondrial podría jugar un papel en la fisiopatogenia de este tipo de diabetes, pues un estudio reciente muestra reducción en la expresión de proteínas mitocondriales y alteración en proteínas de señalización con calcio en el músculo esquelético de mujeres con diabetes gestacional (14).

Por otro lado, un análisis más detallado de la audiometría de esta paciente revela que la hipoacusia que presenta compromete mayormente a las frecuencias más altas (6000-8000Hz), lo cual es un rasgo común de la sordera secundaria a esta mutación que compromete inicialmente a este tipo de frecuencias para progresar luego a todas. En este sentido, la hipoacusia en MIDD tiene un curso similar a la presbiacusia, con la excepción de que esta última empieza a una edad mucho más tardía; sin embargo, la hipoacusia en pacientes con MIDD suele aparecer luego de la diabetes (15), lo que no es el caso en esta paciente y corrobora que la sordera no es secundaria a la hiperglicemia crónica sino probablemente a la disfunción mitocondrial subyacente. Estos hallazgos podrían sugerir que el MIDD y el MELAS, descritos frecuentemente como entidades distintas, hacen parte de una misma entidad con expresividad variable dependiendo en parte de la heteroplasmia.

Otro importante hallazgo fue la presencia de un bloqueo de rama derecha en la media hermana de la paciente, en quien el examen físico fue también completamente normal. Siendo el miocardio un tejido de alto gasto energético y dependiente de la B-oxidación de ácidos grasos —la cual ocurre en la mitocondria— como fuente de energía, no es de extrañar que el corazón esté a menudo afectado en las enfermedades mitocondriales. Aun cuando la afectación más frecuente suele ser una miocardiopatía o incluso el síndrome de Wolf-Parkinson-White (WPW), un reporte de Hinaro et al. registró una prevalencia del 6% de bloqueos de conducción cardiaca en pacientes con MELAS (16) y un estudio japonés reveló una prevalencia del 10% de trastornos de conducción cardiaca en pacientes diabéticos con la mutación m.3243A>G (17). Del mismo modo, un estudio holandés obtuvo una prevalencia del 25% de anomalías electrocardiográficas en individuos asintomáticos portadores de esta mutación mitocondrial (6).

Lo anterior resalta la importancia del diagnóstico molecular de los familiares maternos de los individuos afectados, al igual que el estrecho seguimiento clínico que requieren aquellos que presenten la mutación así sus síntomas sean leves e incluso inexistentes. No existe un consenso acerca del manejo de los familiares maternos asintomáticos u oligosintomáticos, pero se considera pertinente que periódicamente sean evaluados por audiología y oftalmología y les sean realizados los siguientes paraclínicos: electrocardiograma, ecocardiograma, glicemia, insulina en sangre, péptido C en ayunas y hemoglobina A1C, todo esto con el fin de detectar tempranamente estas patologías y realizar una pronta intervención.

En segundo lugar, se presentó el caso de la familia MELAS 2 con la mutación m. 3271T>C, la cual es la segunda más frecuente y responsable de aproximadamente el 7.5% de los casos de MELAS (2); también se ha reportado como causante de MIDD (14,18). Hasta donde se tiene conocimiento, este es el primer caso reportado en Colombia con esta mutación.

En esta familia no se realizó la prueba molecular a los familiares maternos ni se determinó el nivel de heteroplasmia debido a que la metodología utilizada no brinda esa información, pero el árbol genealógico reporta múltiples individuos con diabetes mellitus, sordera y migraña, manifestaciones que muy probablemente están relacionadas con la mutación y reflejan igualmente la heterogeneidad fenotípica de las mutaciones en el gen MT-TL1.

Es interesante el caso del individuo II-4, el cual presenta diabetes mellitus tipo 2, migraña e insuficiencia renal crónica. Existen reportes de individuos con la mutación m.3243A>G y patologías renales, incluidas la glomeruloesclerosis focal y segmentaria y la nefropatía tubulointersticial (1); de hecho, los individuos con MIDD tienen mayor riesgo de nefropatía diabética en comparación a aquellos con diabetes mellitus común, como se explicó previamente, probablemente porque las células de los túbulos renales tienen un alto gasto energético (19). Es importante, en futuros estudios, determinar la presencia y nivel de heteroplasmia en los diferentes miembros de esta familia, pues hasta el momento no se pudo encontrar algún estudio que evaluara la relación entre el nivel de heteroplasmia de la mutación m.3271T>C y sus manifestaciones clínicas.

Adicionalmente, vale resaltar que ambos pacientes presentaron isquemias cerebrales que comprometían regiones posteriores de la corteza cerebral. Esto es clásico en el MELAS y la razón de esta distribución se desconoce actualmente.

Betts et al. realizaron un estudio molecular y neuropatológico en dos individuos con MELAS, en los cuales encontraron evidencia de disfunción mitocondrial en los vasos sanguíneos de las leptomeninges y la corteza cerebral, pero dicha disfunción no se circunscribió a una región cerebral específica. Los autores en dicho trabajo propusieron la hipótesis de que los episodios de isquemia cerebral están relacionados no solamente a la disfunción mitocondrial de los vasos sanguíneos, sino también a un fenómeno relacionado con las migrañas —común en pacientes con MELAS— y denominado depresión cortical propagada (DCP).

La DCP es una onda de despolarización cortical que se origina en la región occipital y se distribuye luego anteriormente sobre la corteza cerebral, seguida inmediatamente de un periodo de inhibición de la actividad eléctrica. Este fenómeno se acompaña de cambios en el flujo vascular cortical, presentando inicialmente una hiperemia de aproximadamente tres a cuatro minutos de duración, seguido de una leve hipoperfusión por aproximadamente una a dos horas. Esta hipoperfusión, en conjunto con la disfunción mitocondrial subyacente, predispondría a isquemias cerebrales en las regiones posteriores de la corteza cerebral (20).

En conclusión, los casos expuestos corroboran la gran variabilidad clínica de las mutaciones del gen MT-TL1 encontradas en estas familias, sobre todo en el caso de la mutación m.3243A>G en la familia MELAS 1 cuya heteroplasmia podría explicar su amplio espectro fenotípico dentro del cual el MELAS y el MIDD están incluidos

FINANCIACIÓN

El estudio fue financiado por la “Convocatoria para el estimulo a la investigación a través de proyectos y trabajos de investigación en los Posgrados de la Facultad de Medicina de la Universidad Nacional de Colombia - Apoyo a la Investigación en Salud - 2012”.

CONFLICTO DE INTERESES

Ninguno declarado por los autores.

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Granadillo De Luque, J. L., Luna, M., Hernández-Reina, L., Arteaga-Diaz, C. y Arteaga-Díaz, J. M. (2016). Case studies of two families with MIDD and MELAS: heteroplasmy level in m.3243A>G mutation and the first report on m.3271T>C mutation in Colombia. Case reports, 2(1), 27–36. https://revistas.unal.edu.co/index.php/care/article/view/50754

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[1]
Granadillo De Luque, J.L., Luna, M., Hernández-Reina, L., Arteaga-Diaz, C. y Arteaga-Díaz, J.M. 2016. Case studies of two families with MIDD and MELAS: heteroplasmy level in m.3243A>G mutation and the first report on m.3271T>C mutation in Colombia. Case reports. 2, 1 (ene. 2016), 27–36.

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Granadillo De Luque, J. L.; Luna, M.; Hernández-Reina, L.; Arteaga-Diaz, C.; Arteaga-Díaz, J. M. Case studies of two families with MIDD and MELAS: heteroplasmy level in m.3243A>G mutation and the first report on m.3271T>C mutation in Colombia. Case reports 2016, 2, 27-36.

ABNT

GRANADILLO DE LUQUE, J. L.; LUNA, M.; HERNÁNDEZ-REINA, L.; ARTEAGA-DIAZ, C.; ARTEAGA-DÍAZ, J. M. Case studies of two families with MIDD and MELAS: heteroplasmy level in m.3243A>G mutation and the first report on m.3271T>C mutation in Colombia. Case reports, [S. l.], v. 2, n. 1, p. 27–36, 2016. Disponível em: https://revistas.unal.edu.co/index.php/care/article/view/50754. Acesso em: 28 mar. 2024.

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Granadillo De Luque, Jorge Luis, Manuel Luna, Leonardo Hernández-Reina, Clara Arteaga-Diaz, y Juan Manuel Arteaga-Díaz. 2016. «Case studies of two families with MIDD and MELAS: heteroplasmy level in m.3243A>G mutation and the first report on m.3271T>C mutation in Colombia». Case Reports 2 (1):27-36. https://revistas.unal.edu.co/index.php/care/article/view/50754.

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Granadillo De Luque, J. L., Luna, M., Hernández-Reina, L., Arteaga-Diaz, C. y Arteaga-Díaz, J. M. (2016) «Case studies of two families with MIDD and MELAS: heteroplasmy level in m.3243A>G mutation and the first report on m.3271T>C mutation in Colombia», Case reports, 2(1), pp. 27–36. Disponible en: https://revistas.unal.edu.co/index.php/care/article/view/50754 (Accedido: 28 marzo 2024).

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J. L. Granadillo De Luque, M. Luna, L. Hernández-Reina, C. Arteaga-Diaz, y J. M. Arteaga-Díaz, «Case studies of two families with MIDD and MELAS: heteroplasmy level in m.3243A>G mutation and the first report on m.3271T>C mutation in Colombia», Case reports, vol. 2, n.º 1, pp. 27–36, ene. 2016.

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Granadillo De Luque, J. L., M. Luna, L. Hernández-Reina, C. Arteaga-Diaz, y J. M. Arteaga-Díaz. «Case studies of two families with MIDD and MELAS: heteroplasmy level in m.3243A>G mutation and the first report on m.3271T>C mutation in Colombia». Case reports, vol. 2, n.º 1, enero de 2016, pp. 27-36, https://revistas.unal.edu.co/index.php/care/article/view/50754.

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Granadillo De Luque, Jorge Luis, Manuel Luna, Leonardo Hernández-Reina, Clara Arteaga-Diaz, y Juan Manuel Arteaga-Díaz. «Case studies of two families with MIDD and MELAS: heteroplasmy level in m.3243A>G mutation and the first report on m.3271T>C mutation in Colombia». Case reports 2, no. 1 (enero 1, 2016): 27–36. Accedido marzo 28, 2024. https://revistas.unal.edu.co/index.php/care/article/view/50754.

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1.
Granadillo De Luque JL, Luna M, Hernández-Reina L, Arteaga-Diaz C, Arteaga-Díaz JM. Case studies of two families with MIDD and MELAS: heteroplasmy level in m.3243A>G mutation and the first report on m.3271T>C mutation in Colombia. Case reports [Internet]. 1 de enero de 2016 [citado 28 de marzo de 2024];2(1):27-36. Disponible en: https://revistas.unal.edu.co/index.php/care/article/view/50754

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