Molecular insights into the binding mechanisms of human and mouse Glutamate-cysteine ligases

Información molecular sobre los mecanismos de unión de las ligasas de glutamato-cisteína humana y de ratón

Background: the significant role of glutamate-cysteine ligase (GCL) towards the
synthesis of glutathione for the sequestration of reactive species as a regulatory point
is second to none. However, much still need to be known about the enzyme molecular characterization. Thus, the homology modeling of GCL was carried out using
different modeling webserver tools. The quality of the predicted crystal structures of
human and mouse GCLs with inhibition were further assessed on molecular interaction with naphthalene and its metabolites. Results: the predicted human GCL
and mouse GCL model structures have respective 89.8% and 89.6% residues in the
most favored region of the Ramachandran plot. However, the molecular docking
interaction study with the assessed ligands revealed two different binding pockets
with pi-interactions as major non-covalent bond and better binding scores than
glutathione. Conclusion: the predicted model could provide better mechanism of
GCL catalysis to preserve its essential residues for reasonable GSH synthesis.

Antecedentes: el importante papel de la glutamato-cisteína ligasa (GCL) en la síntesis
de glutatión para el secuestro de especies reactivas como punto regulador es insuperable.
Sin embargo, aún queda mucho por conocer acerca de la caracterización molecular de
enzimas. Por lo tanto, el modelado de homología de GCL se llevó a cabo utilizando
diferentes herramientas de servidor web de modelado. La calidad de las estructuras
cristalinas predichas de los GCL humanos y de ratón con inhibición se evaluó más a
fondo en la interacción molecular con el naftaleno y sus metabolitos. Resultados: las
estructuras del modelo de GCL humano y GCL de ratón predichas tienen residuos
respectivos del 89,8 % y el 89,6 % en la región más favorecida del diagrama de Ramachandran. Sin embargo, el estudio de interacción de acoplamiento molecular con los
ligandos evaluados reveló dos bolsillos de unión diferentes con interacciones pi como
enlace no covalente principal y mejores puntajes de unión que el glutatión. Conclusión: el modelo predicho podría proporcionar un mejor mecanismo de catálisis de
GCL para preservar sus residuos esenciales para una síntesis razonable de GSH.

Antecedentes: o papel significativo da glutamato-cisteína ligase (GCL) para a
síntese de glutationa para o sequestro de espécies reativas como um ponto regulador
é inigualável. No entanto, muito ainda precisa ser conhecido sobre a caracterização
molecular da enzima. Assim, a modelagem de homologia do GCL foi realizada
usando diferentes ferramentas de modelagem do servidor web. A qualidade das
estruturas cristalinas previstas de GCLs humanos e de camundongos com inibição
foi ainda avaliada na interação molecular com naftaleno e seus metabólitos. Resultados: as estruturas do modelo de GCL humano e GCL de camundongo têm resíduos respectivos de 89,8% e 89,6% na região mais favorecida do gráfico de Ramachandran. No entanto, o estudo da interação de docking molecular com os ligantes
avaliados revelou dois bolsos de ligação diferentes com interações pi como principal ligação não covalente e melhores pontuações de ligação do que a glutationa.
Conclusão: o modelo previsto pode fornecer um melhor mecanismo de catálise de
GCL para preservar seus resíduos essenciais para síntese razoável de GSH.