Caffeic acid: A comprehensive review of its traditional use and modern pharmacological applications by 2025

Ácido cafeico: Una revisión exhaustiva de su uso tradicional y aplicaciones farmacológicas modernas hasta 2025

Background: Caffeic acid (CA) is a naturally occurring hydroxycinnamic acid widely distributed in coffee, fruits, vegetables, honey, and propolis. Structurally, CA contains a conjugated acrylic acid side chain and ortho-dihydroxy phenyl moiety, which together confer strong redox activity and metal-chelating capacity. Extensive preclinical evidence demonstrates that CA and its derivatives, particularly caffeic acid phenethyl ester (CAPE), exert antioxidant, anti-inflammatory, antimicrobial, anticancer, neuroprotective, and cardiometabolic effects through modulation of oxidative stress, inflammatory signaling, and transcriptional regulation. CA has been shown to suppress reactive oxygen species generation by up to 60–75 percent in cellular models and to inhibit lipid peroxidation in a dose-dependent manner. Objectives: This review summarizes pharmacological advances reported up to 2025 concerning caffeic acid and its derivatives, with emphasis on molecular mechanisms, quantitative bioactivity data, pharmacokinetic constraints, and formulation strategies. Particular focus is placed on antimicrobial efficacy, regulation of redox-sensitive transcription factors including Nrf2, NF-κB, and STAT3, mitochondrial protection, and emerging medicinal chemistry and nanotechnology-based approaches aimed at improving bioavailability and therapeutic performance. Methods: A comprehensive literature survey was conducted using PubMed, Scopus, Web of Science, and Google Scholar. Peer-reviewed articles published up to 2025 were screened using keywords related to caffeic acid, CAPE, antioxidant activity, antimicrobial effects, molecular mechanisms, and drug delivery. In vitro and in vivo studies reporting IC50 values, percentage inhibition, and dose-dependent outcomes were prioritized. Selected formulation and computational studies addressing solubility, metabolic stability, and target interactions were critically evaluated. Results: Caffeic acid demonstrates strong antioxidant activity with reported IC50 values ranging from 3 to 15 µM in radical scavenging assays. CAPE exhibits potent inhibition of inflammatory mediators through suppression of NF-κB activation and upregulation of Nrf2-dependent antioxidant enzymes. Enzyme inhibition studies report CAPE IC50 values of approximately 1.0–5.0 µM against cancer-related and microbial targets, including peptide deformylase and transcriptional regulators. Antimicrobial studies reveal growth inhibition of Gram-positive and Gram-negative bacteria at micromolar concentrations, with synergistic effects observed when combined with conventional antibiotics. In neuronal and cardiomyocyte models, CA and its derivatives reduce intracellular ROS levels by 50–70 percent and improve cell viability under oxidative stress conditions. Discussion and Conclusion: Collectively, available data establish caffeic acid as a multifunctional bioactive compound capable of modulating oxidative stress, inflammation, microbial proliferation, and cell survival pathways. Despite robust preclinical efficacy, clinical translation remains limited due to poor oral bioavailability, rapid metabolism, and limited human safety data. Recent advances in nano-delivery systems, ester and amide derivatives, and host–guest complexation strategies demonstrate improved solubility and biological activity. Future research should focus on structure–activity relationship optimization, long-term toxicity evaluation, and rational combination therapies to advance caffeic acid and its derivatives toward clinical application.

Antecedentes: El ácido cafeico (AC) es un ácido hidroxicinámico natural ampliamente distribuido en el café, frutas, verduras, miel y propóleo. Estructuralmente, el AC contiene una cadena lateral de ácido acrílico conjugado y una fracción orto-dihidroxifenilo, que en conjunto le confieren una fuerte actividad redox y capacidad de quelación de metales. Amplia evidencia preclínica demuestra que el AC y sus derivados, en particular el éster fenetílico del ácido cafeico (CAPE), ejercen efectos antioxidantes, antiinflamatorios, antimicrobianos, anticancerígenos, neuroprotectores y cardiometabólicos mediante la modulación del estrés oxidativo, la señalización inflamatoria y la regulación transcripcional. Se ha demostrado que el AC suprime la generación de especies reactivas de oxígeno hasta en un 60-75 % en modelos celulares e inhibe la peroxidación lipídica de forma dosis-dependiente. Objetivos: Esta revisión resume los avances farmacológicos reportados hasta 2025 en relación con el ácido cafeico y sus derivados, con énfasis en mecanismos moleculares, datos cuantitativos de bioactividad, restricciones farmacocinéticas y estrategias de formulación. Se presta especial atención a la eficacia antimicrobiana, la regulación de factores de transcripción sensibles a la oxidación-reducción, incluyendo Nrf2, NF-κB y STAT3, la protección mitocondrial y los enfoques emergentes basados ​​en la química medicinal y la nanotecnología, orientados a mejorar la biodisponibilidad y el rendimiento terapéutico. Métodos: Se realizó una revisión bibliográfica exhaustiva mediante PubMed, Scopus, Web of Science y Google Scholar. Los artículos revisados ​​por pares publicados hasta 2025 se examinaron utilizando palabras clave relacionadas con el ácido cafeico, CAPE, actividad antioxidante, efectos antimicrobianos, mecanismos moleculares y administración de fármacos. Se priorizaron los estudios in vitro e in vivo que reportaban valores de CI50, porcentaje de inhibición y resultados dependientes de la dosis. Se evaluaron críticamente estudios de formulación y computacionales seleccionados que abordaban la solubilidad, la estabilidad metabólica y las interacciones con dianas. Resultados: El ácido cafeico demuestra una fuerte actividad antioxidante, con valores de CI50 reportados que oscilan entre 3 y 15 µM en ensayos de eliminación de radicales. El CAPE exhibe una potente inhibición de mediadores inflamatorios mediante la supresión de la activación de NF-κB y la regulación positiva de enzimas antioxidantes dependientes de Nrf2. Estudios de inhibición enzimática reportan valores de CI50 de CAPE de aproximadamente 1,0 a 5,0 µM contra dianas microbianas y relacionadas con el cáncer, incluyendo la péptido deformilasa y reguladores transcripcionales. Estudios antimicrobianos revelan inhibición del crecimiento de bacterias grampositivas y gramnegativas a concentraciones micromolares, con efectos sinérgicos observados al combinarse con antibióticos convencionales. En modelos neuronales y de cardiomiocitos, el CA y sus derivados reducen los niveles intracelulares de ROS entre un 50 % y un 70 % y mejoran la viabilidad celular en condiciones de estrés oxidativo. Discusión y conclusión: En conjunto, los datos disponibles establecen que el ácido cafeico es un compuesto bioactivo multifuncional capaz de modular el estrés oxidativo, la inflamación, la proliferación microbiana y las vías de supervivencia celular. A pesar de su robusta eficacia preclínica, la aplicación clínica sigue siendo limitada debido a la baja biodisponibilidad oral, el rápido metabolismo y la escasez de datos sobre seguridad en humanos. Avances recientes en sistemas de nanoadministración, derivados de ésteres y amidas, y estrategias de complejación huésped-huésped demuestran una mejor solubilidad y actividad biológica. La investigación futura debe centrarse en la optimización de la relación estructura-actividad, la evaluación de la toxicidad a largo plazo y las terapias de combinación racionales para avanzar el ácido cafeico y sus derivados hacia la aplicación clínica.

Contexto: O ácido cafeico (AC) é um ácido hidroxicinâmico natural amplamente distribuído no café, frutas, vegetais, mel e própolis. Estruturalmente, o AC contém uma cadeia lateral de ácido acrílico conjugado e um grupo orto-diidroxifenil, que juntos conferem forte atividade redox e capacidade de quelação de metais. Extensas evidências pré-clínicas demonstram que o AC e seus derivados, particularmente o éster fenetílico do ácido cafeico (CAPE), exercem efeitos antioxidantes, anti-inflamatórios, antimicrobianos, anticancerígenos, neuroprotetores e cardiometabólicos por meio da modulação do estresse oxidativo, da sinalização inflamatória e da regulação transcricional. O AC demonstrou suprimir a geração de espécies reativas de oxigênio em até 60-75% em modelos celulares e inibir a peroxidação lipídica de maneira dose-dependente. Objetivos: Esta revisão resume os avanços farmacológicos relatados até 2025 referentes ao ácido cafeico e seus derivados, com ênfase em mecanismos moleculares, dados quantitativos de bioatividade, limitações farmacocinéticas e estratégias de formulação. Dá-se especial atenção à eficácia antimicrobiana, à regulação de fatores de transcrição sensíveis ao redox, incluindo Nrf2, NF-κB e STAT3, à proteção mitocondrial e às abordagens emergentes em química medicinal e nanotecnologia, visando aprimorar a biodisponibilidade e o desempenho terapêutico. Métodos: Foi realizada uma pesquisa bibliográfica abrangente utilizando PubMed, Scopus, Web of Science e Google Scholar. Artigos revisados ​​por pares, publicados até 2025, foram selecionados utilizando palavras-chave relacionadas ao ácido cafeico, CAPE, atividade antioxidante, efeitos antimicrobianos, mecanismos moleculares e administração de fármacos. Estudos in vitro e in vivo que relataram valores de IC50, porcentagem de inibição e resultados dose-dependentes foram priorizados. Estudos selecionados de formulação e computacionais que abordam solubilidade, estabilidade metabólica e interações com alvos foram avaliados criticamente. Resultados: O ácido cafeico demonstra forte atividade antioxidante, com valores de IC50 relatados variando de 3 a 15 µM em ensaios de eliminação de radicais livres. O extrato aquoso de CAPE exibe potente inibição de mediadores inflamatórios por meio da supressão da ativação de NF-κB e da regulação positiva de enzimas antioxidantes dependentes de Nrf2. Estudos de inibição enzimática relatam valores de IC50 de CAPE de aproximadamente 1,0–5,0 µM contra alvos relacionados ao câncer e microbianos, incluindo deformilase de peptídeos e reguladores transcricionais. Estudos antimicrobianos revelam inibição do crescimento de bactérias Gram-positivas e Gram-negativas em concentrações micromolares, com efeitos sinérgicos observados quando combinado com antibióticos convencionais. Em modelos neuronais e de cardiomiócitos, o ácido cafeico e seus derivados reduzem os níveis intracelulares de ROS em 50–70% e melhoram a viabilidade celular sob condições de estresse oxidativo. Discussão e Conclusão: Em conjunto, os dados disponíveis estabelecem o ácido cafeico como um composto bioativo multifuncional capaz de modular o estresse oxidativo, a inflamação, a proliferação microbiana e as vias de sobrevivência celular. Apesar da robusta eficácia pré-clínica, a translação clínica permanece limitada devido à baixa biodisponibilidade oral, ao metabolismo rápido e aos dados de segurança em humanos ainda escassos. Avanços recentes em sistemas de nanotransportadores, derivados de ésteres e amidas e estratégias de complexação hospedeiro-convidado demonstram solubilidade e atividade biológica aprimoradas. Pesquisas futuras devem se concentrar na otimização da relação estrutura-atividade, na avaliação da toxicidade a longo prazo e em terapias combinadas racionais para impulsionar o ácido cafeico e seus derivados rumo à aplicação clínica.