Hiperamonemia neonatal causada por defectos del ciclo de la urea.

Neonatal hyperammonemia in urea cycle disorders patients

Los defectos del ciclo de la úrea se deben a deficiencias de diferentes enzimas; las manifestaciones clínicas son similares y están relacionadas con la hiperamonemia. Se presentan las historias clínicas de tres neonatos a término, sin evidencia de alteración al nacimiento. Se les detectó hiperamonemia y se sospechó enfermedad metabólica. La cromatografía de aminoácidos sugirió defectos del ciclo de la úrea.

El manejo incluyó dieta con restricción de proteínas, administración de benzoato de sodio, exsanguinotransfusión y diálisis peritoneal pese a lo cual fallecieron. Se revisan las causas de hiperamonemia en el neonato y se propone una secuencia para su diagnóstico.

The urea cycle disorders result from deficiency of activity of enzymes N-acetyl glutamate synthetase, carbamyl phosphate synthase, ornithine transcarbamylase, argininosuccinic acid synthetase, argininosuccinic acid lyase and arginase. Except for the last one, the clinical features are similar and related with the hiperammonaemia. It reports three full term, newborn cases, they had encephalopathy and needed respiratory support after be well in neonatal period.

They had hyperammonemia as inborn error. The thin layer amino acids chromatography showed alanine and glutamine, in the siblings appeared citruline, suggesting urea cycle disorders. Despite protein restriction diet, sodium benzoate administration, blood exchange and peritoneal dialysis,babies died. High argininosuccinic acid levels in the first case and high citrulline levels with argininosuccinic acid absence in the third case, which was diagnosed as argininosuccinic aciduria with citrullinemia. This report provide an overview of neonatal hyperammonemia causes and propose a secuency for diagnosis.

ACTUALIZACIÓN

Yolanda Cifuentes C¹ ,Clara Arteaga D² , Gabriel Lonngi³ , Ligia Quintero T⁴ ,Martha Bermúdez⁵

¹MD. Especialista en Pediatría Neonatal, División de Perinatología y Neonatología, Profesora Departamento de Pediatría, Facultad de Medicina, Universidad Nacional de Colombia, Bogotá.
²MD. Magíster en Genética Humana, Profesora Departamento de Obstetricia y Ginecología, Facultad de Medicina, Universidad Nacional de Colombia, Bogotá.
³MD. Especialista en Neonatología, División de Perinatología y Neonatología, Profesor Departamento de Pediatría, Facultad de Medicina, Universidad Nacional de Colombia, Bogotá.
⁴MD. Especialista en Pediatría y Neonatología. Fundación Hospital de la Misericordia.
⁵MD. Bióloga. Pontificia Universidad Javeriana.
Correspondencia: mycifuentesd@unal.edu.co Recibido: 20100110 Enviado a pares: 20100227 Aceptado publicación: 20100925

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Resumen

Palabras clave: neonato (recién nacido), encefalopatía, hiperamonemia, citrulinemia, ácido argininosuccínico, errores innatos del metabolismo.

Summary

Key words: infant, newborn, brain diseases, hyperammonemia, citrullinemia, argininosuccinic acid, metabolism, in born errors.

Cifuentes Y, Arteaga C, Lonngi G, Quintero L, Bermúdez. Neonatal hyperammonemia in urea cycle disorders patients. rev.fac.med. 2010; 58: 316-323.

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Introducción

El amonio es un compuesto tóxico, producto del metabolismo de las proteínas que mediante el ciclo de la úrea en el hígado se convierte en úrea, pasa al torrente sanguíneo se filtra en los riñones y se excreta en la orina. Se considera hiperamonemia una cifra de amonio superior a 150 micromoles/L.

La hiperamonemia neonatal puede ser adquirida, secundaria o primaria (1-5). Como causas de hiperamonemia adquirida se describen persistencia del conducto venoso, shunt porto-cava, hipovolemia, falla cardíaca congestiva (6), asfixia perinatal (7,8), infecciones por gérmenes productores de ureasa (2), tratamiento con valproato (9), desnutrición, falla hepática de origen tóxico o infeccioso (10) y síndrome de Reyé. En prematuros con enfermedad de membrana hialina puede presentarse hiperamonemia transitoria, cuyo compromiso del sistema nervioso central rápido y progresivo está relacionado con los niveles de amonio (11).

La secundaria causadas por errores innatos del metabolismo (EIM) y ocurre en acidemias orgánicas, defectos de oxidación de ácidos grasos y síndrome hiperinsulinismo-hiperamonemia. En el neonato, la citrulinemia tipo II, de buen pronóstico, cursa con hiperamonemia, colestasis intrahepática, restricción del crecimiento y disfunción hepática variable (12).

La hiperamonemia primaria es causada por defectos de las enzimas del ciclo de la urea: Nacetilglutamato sintetasa (NAGS), carbamilfosfato sintetasa (CPS), ornitin transcarbamilasa (OCT), argininosuccinato sintetasa (AS), argininosuccinato liasa (AL) y arginasa y por defectos de transporte intermediario del ciclo de la urea: lisinuria con intolerancia a proteínas y síndrome de hiperornitinemia-homocitrulinuriahiperamonemia (HHH).

La incidencia de los defectos del ciclo de la úrea (DCU) varía de 1 en 3.000 a 1 en 40.000 nacimientos, en EEUU se estima en 1 en 8.200 nacimientos (13).

Las manifestaciones clínicas son similares en los pacientes con deficiencias de NAGS, CPS, OT, AL y AS; pueden aparecer en el neonato tras un período libre de síntomas y están relacionadas con la hiperamonemia, común a todas (14). En el cerebro la hiperamonemia ocasiona aumento extracelular de glutamato que activa el receptor N-metil D-aspartato (NMDA) probablemente originando las convulsiones observadas en la hiperamonemia aguda (15); en la hiperamonemia crónica existe incremento de la neurotransmisión inhibitoria por baja regulación de los receptores de glutamato, hecho responsable del deterioro de la función intelectual, de la alteración de la conciencia y del coma. El incremento del transporte de aminoácidos aromáticos a través de la barrera hemato-encefálica, aumenta los niveles de serotonina que explicaría la anorexia frecuente en los afectados (15). Además de las manifestaciones neurológicas puede haber vómitos persistentes, hepatomegalia y frecuentemente alcalosis respiratoria por estimulación del centro respiratorio.

En las formas tardías, de mejor pronóstico, se presenta también ataxia, alteraciones de conducta, retardo en crecimiento y desarrollo. Los trastornos psiquiátricos y las alteraciones neurológicas crónicas son frecuentes en adultos y adolescentes (11,13,16,17).

El déficit de arginasa que no cursa con hiperamonemia importante, puede manifestarse por una diplejía espástica, retraso psicomotor y convulsiones.

En un estudio longitudinal en 260 pacientes con DCU, en el 80% de los casos predominaron los síntomas neurológicos y sorpresivamente, sólo en 34% la presentación ocurrió en el período neonatal (14). A excepción de la deficiencia de OTC que se transmite con patrón de herencia recesiva ligada a X, las demás son de herencia autosómica recesiva.

El diagnóstico de los DCU requiere cuantificación de aminoácidos, análisis de ácidos orgánicos urinarios y determinación de actividad enzimática en fibroblastos o hepatocitos (18). El diagnóstico prenatal es posible en todas las deficiencias mediante análisis genético molecular de células de vellosidad corial o de amniocitos (19).

El tratamiento busca evitar la acumulación del amonio, recuperar la homeostasis y asegurar una ingesta que permita el crecimiento y desarrollo de los afectados. La hiperamonemia se considera una urgencia: deben suspenderse las proteínas, evitar el catabolismo endógeno dando aporte calórico en soluciones glucosadas, administrar arginina, benzoato de sodio y fenilbutirato sódico para controlar la hiperamonemia; si no se controla debe instaurarse hemodiálisis, hemofiltración o diálisis peritoneal (20).

Cuando disminuyen los niveles de amonio, se reintroducen las proteínas en la dieta vigilando los niveles de amonio y las concentraciones de aminoácidos en plasma; se pueden utilizar fórmulas comerciales en las que el componente proteico está dado exclusivamente por aminoácidos esenciales. Se recomienda dar suplemento de elementos traza para aportar selenio y vitaminas del complejo B.

La lactulosa y la administración de neomicina se utilizan para disminuir la absorción de amonio desde la luz intestinal (21). En la deficiencia de NAGS puede utilizarse N-carbamilglutamato. Los DCU de presentación neonatal son graves; un informe en EEUU mostró supervivencia a 11 años del 35% en pacientes que presentaron el primer episodio de hiperamonemia siendo neonatos, la muerte ocurrió en la mayoría de los casos durante los dos primeros meses de vida; en casos de presentación tardía, la supervivencia fue del 85% (14). Actualmente existe la posibilidad de trasplante hepático y de hepatocitos (22,23) que sumado al diagnóstico precoz y al manejo dietario y farmacológico, ha mejorado el pronóstico.

Presentación casos

Caso 1. Recién nacido masculino, peso 3.170 g talla 52 cm Apgar 8/10, a término sin evidencia de alteración. Gestación y parto normales. A los tres días de vida consulta por irritabilidad y dificultad para la alimentación, vómito, posteriormente hipotonía y somnolencia.

Ingresó al Instituto Materno Infantil en regular estado general, levemente ictérico, hipotónico, con pobre respuesta a estímulos, sin succión. El cuadro hemático fue normal, PCR negativa. Glicemia, nitrogenados y electrolitos en sangre normales. Bilirrubina total 10,7 mg/dl a expensas de la bilirrubina indirecta. Gases sanguíneos con alcalosis respiratoria. La Rx de tórax mostró opacidad basal interpretada como neumonía. Presentó deterioro rápido del estado general y dificultad respiratoria que ameritó ventilación mecánica. Se descartó infección y cardiopatía congénita. La ecografía abdominal mostró hepatomegalia, la ecografía cerebral edema. Continuó con compromiso neurológico, con sangrado por TOT, oligúrico.

Por hallazgo de hiperamonemia, se practicó exsanguinotransfusión y se administró benzoato de sodio vía oral. Los niveles de amonio aumentan por lo cual se realizó diálisis peritoneal. Se sospechó EIM, los resultados de laboratorio metabólico se muestran en la tabla 1. Se suspendió el aporte proteico por 24 horas y se reinició a 1,5 g/k peso, administrando cyclinex I por vía oral. Durante la hospitalización presentó dos episodios de infección con respuesta adecuada al tratamiento antibiótico. Continuó con severo compromiso neurológico y cuadro convulsivo, la RMN cerebral evidenció cambios de leucomalacia. El paciente deterioró aún más y falleció a los 50 días de vida.

Caso 2. Recién nacido masculino, peso 2800 g, Talla 51 cm, a término sin evidencia de alteración. Gestación y parto normales. En la familia paterna antecedente de dos pérdidas al octavo mes de gestación. Al segundo día de vida presentó fiebre no cuantificada, irritabilidad, no comía bien. Episodio de cianosis, vómito por boca y nariz, paro respiratorio, lo reanimaron y lo remitieron.

Ingresó al Instituto Materno Infantil en mal estado, sedado, mal perfundido, con drenaje en cuncho de café por sonda gástrica. Se encontró hipoglicemia, hipocalcemia, parcial de orina con proteinuria y hematuria, cuadro hemático normal, PCR negativa, nitrogenados normales, gases sanguíneos con acidosis metabólica. LCR normal. Cultivos negativos.

La Rx de tórax mostró imágenes compatibles con neumonía, se inició tratamiento antibiótico. Presentó síndrome convulsivo, se detectó hiperamonemia, se practicó exsanguinotransfusión y se adicionó benzoato de sodio. Se dejó aporte de proteína 1,5 g/k. Se sospecha EIM, los resultados de laboratorio se muestran en la tabla 1.

A los 11 días de vida la ecografía cerebral mostró edema y vasculitis en sustancia blanca. Las cifras de amonio aumentan, se suspendió la administración de proteínas en la nutrición y se solicitó diálisis peritoneal pero el paciente presentó coagulación intravascular diseminada y falleció.

Caso 3. Recién nacido masculino, fruto de la segunda gestación, a término, sin evidencia de alteración. Parto normal. Antecedente de hermano fallecido (caso 2) a los 17 días de vida por cuadro similar. Consultó al segundo día de vida por hipoactividad, inapetencia y dificultad respiratoria. Ante hallazgo de policitemia realizaron exsanguinotransfusión parcial, durante la cual presentó paro respiratorio que respondió a la reanimación. Presentó fiebre, se sospechó infección, e iniciaron antibióticos y albúmina IV. Cuadro hemático, normal, PCR negativa, hipercloremia, hipernatremia, hiperbilirrubinemia indirecta, fragilidad osmótica eritrocitaria negativa, uroanálisis con hematuria. Remitido a los cuatro días de vida.

Ingresó al Hospital de La Misericordia, peso 3900g, talla 54.5cm, PC 36cm, febril, eutrófico, rosado, bien ventilado, pulsos simétricos, hipotónico, encefalopático, sin respuesta a estímulos dolorosos, con mioclonías en miembros inferiores. Cursó con hipoglicemia, acidosis respiratoria, lactato elevado, hipernatremia, hipocalcemia. Ecografía transfontanelar y abdominal normales, parcial de orina con proteínas y cilindros granulosos. Electrolitos y perfil de lípidos normales. Se detectó hiperamonemia, se sospechó EIM. Se inició benzoato de sodio, los resultados de laboratorio de metabólicas se muestran en la tabla 1.

Continuó con soporte ventilatorio e inotrópico. Se decidió exsanguinotransfusión para remover amonio, durante la cual presentó paro cardiorrespiratorio, requiriendo reanimación. Se aspiraron secreciones rosadas por TOT, la Rx tórax fue compatible con edema pulmonar, se inició furosemida y se canceló procedimiento. Presentó nuevo paro cardiorrespiratorio, acidosis metabólica, requirió administración de adrenalina, bicarbonato, dobutamina y noradrenalina. Continuó con inestabilidad hemodinámica, anúrico.

Se sospechó coagulación intravascular diseminada, se inició plasma fresco congelado, se administró hidrocortisona por choque refractario. Los cultivos fueron negativos. A los seis días de vida, en estado crítico, requirió diálisis, pero no se consideró candidato para realizar cirugía. Presentó hipoglicemia, acidosis metabólica, elevación de las enzimas hepáticas y de las cifras de nitrogenados. Continuó inestable hemodinámicamente, en falla orgánica múltiple, falleció a los siete días de vida.

Discusión

Los casos tienen en común que son neonatos a término que nacen bien y en pocos días sufren rápido deterioro neurológico, ameritan ventilación mecánica, presentan falla multiorgánica y fallecen a pesar de diversas medidas terapéuticas. En los tres se detecta hiperamonemia importante, responsable del compromiso neurológico. Como causa de la hiperamonemia se descarta infección, administración de valproato, asfixia perinatal, falla cardíaca y falla hepática; sólo en los días cercanos al fallecimiento, presentan coagulación intravascular diseminada y elevación de las enzimas hepáticas. No eran prematuros ni tenían restricción de crecimiento, no presentaron hiperbilirrubinemia directa por lo que no parecen corresponder a casos de citrulinemia tipo II ni de hiperamonemia transitoria.

Por encontrar hiperamonemia persistente en el caso 1, antecedente de mortinato en el caso 2 y de hermano fallecido con cuadro similar en el caso 3 se sospecha error innato del metabolismo. El hallazgo de las pruebas colorimétricas negativas en orina sumado a la presencia de banda de glutamina en el caso 1 y de banda correspondiente a citrulina en los casos 2 y 3 en las cromatografías de aminoácidos en plasma y orina sugieren DCU.

La ausencia de metabolitos que identifican acidurias orgánicas y de aciduria dicarboxílica en la determinación de ácidos orgánicos de cadena corta y media en orina mediante cromatografía de gases/espectrometría de masas, permiten descartar acidurias orgánicas y defectos de oxidación de ácidos grasos como causas de la hiperamonemia.

La elevada concentración plasmática y urinaria del ácido argininosuccínico en el primer caso y la marcada elevación de la concentración plasmática de citrulina con ausencia de ácido argininosuccínico en el tercer caso, encontradas en la cuantificación de aminoácidos apuntan a los diagnósticos bioquímicos de aciduria argininosuccínica (deficiencia de enzima argininosuccinato liasa) y citrulinemia (deficiencia de argininosuccinato sintetasa) respectivamente. Con estos diagnósticos se realizó consejería genética a la familia. Los tres casos fallecen corroborando que, tal como aparece en la literatura, los DCU cuando se presentan en el neonato son graves y de mal pronóstico.

En la tabla 2 se muestra la secuencia propuesta para el diagnóstico de la hiperamonemia en el neonato.

Agradecimientos

A la Doctora Celia Pérez C del Centro de Biología Molecular de la Universidad Autónoma de Madrid.

Referencias

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