Published

2010-07-01

Mecanismos celulares en respuesta al estrés: sirtuinas

Cellular mechanisms in response to stress: sirtuin

Keywords:

abastecimiento de energía, restricción calórica, senescencia, longevidad, sirtuinas, telómero, telomerasa. (es)
energy supply, caloric restriction, aging, longevity, sirtuins, telomere, telomerase. (en)

Authors

  • Nancy Paola Echeverri-Ruiz Departamento de Zoología, Miami University, Oxford- Ohio, USA.
  • Ismena Mockus-Sivickas Profesora Titular, Departamento Ciencias Fisiológicas, Facultad de Medicina, Universidad Nacional de Colombia.
Desde hace algún tiempo se conoce el papel de la restricción calórica sobre la longevidad y la prevención de enfermedades crónicas, pero hasta hace poco los mecanismos celulares involucrados comienzan a ser elucidados. El estrés celular se podría definir como el estado en el que la célula no presenta las condiciones óptimas de supervivencia, siendo el oxidativo un tipo de estrés en el que se generan radicales libres nocivos para las estructuras celulares. La restricción calórica podría incrementar la resistencia celular a diferentes formas de estrés. Las sirtuinas, proteínas deacetilasas de histonas tipo III, están involucradas en la relación entre balance energético y transcripción génica, permitiendo que la célula responda a la restricción calórica y sobreviva a situaciones de estrés oxidativo. En esta relación las sirtuinas regulan genes de la familia FOXO, cMYC, hTERT, p53, entre otros. La activación o silenciamiento de estos genes es importante en los procesos de apoptosis, reparación y muerte celular.

The role of caloric restriction on longevity and prevention of chronic diseases has been known for some time; recently, cellular mechanisms involved are beginning to be elucidated. Cellular stress could be defined as the state in which the cell does not present optimal survival conditions; oxidative stress is a type of stress in which free radicals harmful cell structures. Caloric restriction might increase cellular resistance to various forms of stress. Sirtuins, histone deacetylases type III proteins are involved in the relationship between energy balance and gene transcription, allowing cell to respond to caloric restriction and to survive to oxidative stress.

In this relationship, sirtuins regulate FOXO family genes, cMYC, hTERT, p53, among others. Activation or silencing of those genes is important in the process of apoptosis, repair and cell death.

ACTUALIZACIÓN

MECANISMOS CELULARES EN RESPUESTA AL ESTRÉS: SIRTUINAS

Cellular mechanisms in response to stress: sirtuin

Nancy Paola Echeverri-Ruíz1, Ismena Mockus-Sivickas2

1Estudiante Doctorado, Departamento de Zoología, Miami Univerasity, Oxford- Ohio, USA.
2MD, Profesora Titular, Departamento Ciencias Fisiológicas, Facultad de Medicina, Universidad Nacional de Colombia.

Correspondencia: echevenp@muohio.edu
Recibido:20100118 Enviado a pares: 20100122 Aceptado publicación: 20100710
Resumen

Desde hace algún tiempo se conoce el papel de la restricción calórica sobre la longevidad y la prevención de enfermedades crónicas, pero hasta hace poco los mecanismos celulares involucrados comienzan a ser elucidados. El estrés celular se podría definir como el estado en el que la célula no presenta las condiciones óptimas de supervivencia, siendo el oxidativo un tipo de estrés en el que se generan radicales libres nocivos para las estructuras celulares. La restricción calórica podría incrementar la resistencia celular a diferentes formas de estrés. Las sirtuinas, proteínas deacetilasas de histonas tipo III, están involucradas en la relación entre balance energético y transcripción génica, permitiendo que la célula responda a la restricción calórica y sobreviva a situaciones de estrés oxidativo. En esta relación las sirtuinas regulan genes de la familia FOXO, cMYC, hTERT, p53, entre otros. La activación o silenciamiento de estos genes es importante en los procesos de apoptosis, reparación y muerte celular.

Palabras clave: abastecimiento de energía, restricción calórica, senescencia, longevidad, sirtuinas, telómero, telomerasa.

Echeverri-Ruíz NP, Mockus-Sivickas I. Mecanismos celulares en respuesta al estrés: sirtuinas. 2010; 58: 221-232.

Summary

The role of caloric restriction on longevity and prevention of chronic diseases has been known for some time; recently, cellular mechanisms involved are beginning to be elucidated. Cellular stress could be defined as the state in which the cell does not present optimal survival conditions; oxidative stress is a type of stress in which free radicals harmful cell structures. Caloric restriction might increase cellular resistance to various forms of stress. Sirtuins, histone deacetylases type III proteins are involved in the relationship between energy balance and gene transcription, allowing cell to respond to caloric restriction and to survive to oxidative stress.

In this relationship, sirtuins regulate FOXO family genes, cMYC, hTERT, p53, among others. Activation or silencing of those genes is important in the process of apoptosis, repair and cell death.

Key words: energy supply, caloric restriction, aging, longevity, sirtuins, telomere, telomerase.

Echeverri-Ruíz NP, Mockus-Sivickas I. Cellular mechanisms in response to stress: sirtuin. 2010; 58: 221-232.


Introducción

El envejecimiento tiene dos definiciones: la primera dice que es una enfermedad y la segunda afirma que es un mecanismo normal que asegura la muerte de los organismos para permitir el mejoramiento de las especies y la disponibilidad de territorio y alimento. Los organismos multicelulares tienen un lapso de vida finita que es regulada a un sólo nivel celular. Si esta limitación de la división celular es un prerrequisito para envejecimiento y muerte de un organismo o un mecanismo de seguridad contra la proliferación incontrolada, es una pregunta aún sin respuesta (1).

A nivel molecular se considera que el envejecimiento y la senescencia replicativa, son el resultado de la interacción de factores ambientales (modo de vida), intrínsecos (cadena respiratoria, hormonas y respuestas inflamatorias) y replicativos (límite de Hayflick) (2). Los procesos anteriores son afectados por un factor en común: el estrés.

Estrés ambiental, como factor positivo y negativo

El estrés ambiental es uno de los factores que acelera los procesos de senescencia replicativa; si bien la respuesta al estrés puede llegar a ser de alguna manera benéfica, en general es nociva para un organismo. El efecto depende del grado de estrés (3).

Efectos positivos: hormesis y restricción calórica.

La hormesis es un proceso por medio del cual un evento subletal conduce a la supervivencia (4). Biólogos evolucionistas demostraron que si se sometía a la mosca de la fruta a choques de calor de 30.58°C se incrementaba su tiempo de vida (5), observándose que el aumento de la longevidad se asociaba con una disminución de la reproducción. Un estudio similar realizado en Caenorhabditis elegans (C. elegans) mostró que la elevación de la temperatura incrementaba la termotolerancia (llamada termotolerancia adquirida) y que una vez estos nematodos eran llevados a condiciones normales presentaban una vida más prolongada (6).

No se conocen los mecanismos por medio de los cuales estos tipos de estrés extienden la duración de la vida. Podría ser que se presentan mecanismos homeostáticos que evitan que las células sufran directamente estos episodios de estrés. Un ejemplo del potencial de hormesis en los mamíferos es el efecto de la restricción calórica: los animales sometidos a una restricción calórica viven más tiempo que los alimentados ad-libitum y presentan enfermedades relacionadas con el envejecimiento más tardíamente (7,8).

Se han realizado múltiples estudios en la búsqueda de fármacos que simulen los efectos de la restricción calórica con el fin de posponer el envejecimiento y sus consecuencias (9).

Dentro de los agentes que más se han asociado con los procesos de estrés se encuentran las especies reactivas de oxígeno y nitrógeno (ROS y RNS respectivamente); el papel fisiológico benéfico de las ROS se relaciona con algunas respuestas celulares a noxas como ocurre en la defensa contra agentes infecciosos y en la función de un número de sistemas de señalización celular (donde las ROS se desempeñan como segundos mensajeros). A bajas concentraciones las ROS inducen respuesta mitogénica mientras que concentraciones elevadas provocan daño en lípidos y proteínas de membranas celulares y en ácidos nucleicos. Este daño se denomina estrés oxidativo (10).

Efectos negativos: acortamiento en la duración de la vida y predisposición a enfermedades.

Los efectos nocivos de las ROS son contrarrestados mediante la acción antioxidante enzimática y no enzimática. A pesar de la presencia del sistema de defensa antioxidante celular, el daño oxidativo se acumula a lo largo de la vida. El daño en DNA, proteínas y lípidos desempeña un papel importante en enfermedades tales como cáncer, ateroesclerosis, artritis y desórdenes neurodegenerativos (11).

Se estima que una célula humana está expuesta a aproximadamente 1,5x105 golpes oxidativos al día por radicales hidroxilo y otras especies reactivas (12). Los radicales hidroxilo reaccionan con todos los componentes del DNA, dañando bases purínicas y pirimidínicas, además del enlace desoxirribosa (13).

Las modificaciones permanentes en el material genético resultan en daño oxidativo, lo que constituye el primer paso para la mutagénesis, carcinogénesis y envejecimiento. Se han identificado más de cien productos de oxidación del DNA, los cuales inducen quiebres de cadena doble y sencilla. Los daños en el DNA pueden provocar la detención del ciclo celular (arresto celular), inducción de la transcripción, estímulo de vías de señalización, errores en la replicación e inestabilidad genómica, procesos asociados con la carcinogénesis (14). Además las ROS actúan sobre el DNA mitocondrial, provocando efectos que involucran mutaciones en genes mitocondriales, los cuales también intervienen en los procesos de carcinogénesis (15).

Los residuos de ácidos grasos insaturados de los fosfolípidos son muy sensibles a la oxidación (16). Dentro de los procesos de oxidación de lípidos se genera malondialdehído (MDA) que es el principal producto aldehído que forma aductos en el DNA. El MDA es altamente mutagénico en bacterias y en células de mamíferos, además de ser carcinogénico en ratas (17).

La teoría de los radicales libres y su relación con envejecimiento propone que el envejecimiento normal resulta de daños al azar en los tejidos como consecuencia del estrés oxidativo causado por las especies reactivas de oxígeno (ROS) (18). Los animales viejos presentan mitocondrias defectuosas y pueden producir altos niveles de ROS en comparación con animales más jóvenes. Los tejidos de animales viejos acumulan más daño oxidativo en el DNA, lípidos y proteínas (19). Las ROS, especialmente los radicales hidroxilos atacan principalmente al DNA, formando aductos de tipo 8-oxo-2-O-deoxiguanina (Oxo8dG) (20).

Por otro lado, se ha postulado recientemente al estrés oxidativo como uno de los responsables del efecto carcinogénico de los estrógenos en mama. Los estrógenos liberan ROS por un mecanismo poco conocido que podría estar relacionado con las proteínas desacopladoras de mitocondria (21).

Restricción calórica (RC)

La restricción calórica reduce la incidencia y progresión de tumores espontáneos e inducidos en roedores de laboratorio mientras incrementa la duración media y máxima de vida. Se sugiere que la RC extiende la longevidad y reduce las patologías relacionadas con envejecimiento, reduciendo los niveles de daño a nivel de DNA y mutaciones que se acumulan con la edad. Esta hipótesis es atractiva pues la integridad del genoma es esencial y la RC reduce el daño a nivel del DNA por varios mecanismos; incrementa los procesos de reparación, reduce la producción de ROS y RNS por el metabolismo, reduce la activación de mutágenos y la acumulación de los mismos (22).

La RC desempeña un papel en los mecanismos de reparación por excisión de base (BER), excisión de nucleótido (NER) y reparación por quiebres de doble cadena (22).

Stuart y colaboradores midieron las actividades de enzimas relacionadas con los pasos de reparación por BER encontrando que su actividad se incrementa en condiciones de restricción calórica. Este grupo demostró también que la RC aumenta la actividad de reparación por BER en núcleo pero no encontró efecto sobre el DNA mitocondrial (23). Este DNA es importante en el proceso de envejecimiento y enfermedades relacionadas; sin embargo durante la RC hay una menor reparación por BER debido a que hay un menor daño en el DNA (medido por la formación de Oxo8dG). Esto lleva a sugerir que la estabilidad genómica mitocondrial es influenciada de manera positiva por la RC mas por una disminución sobre la generación de ROS en la mitocondria que por cambios en la reparación de daños en este mismo organelo (22).

Adicionalmente, en un grupo de ratones se encontró que la RC modifica la transcripción de genes que inhiben la respuesta a estrés oxidativo (metalotioneinas [Mt1 y Mt2]), inflamación (Factor Nuclear kB [NF-kB]), tumorogénesis (Tioredoxina [Txnip] y dedos de zinc con dominio 16 que contienen BTB [Zbtb16]) e intervienen en la regulación metabólica y "splicing" (24).

Estrés oxidativo como producto de la acción hormonal

El envejecimiento es un proceso natural asociado con varios cambios fisiológicos y endocrinos; el efecto catabólico altera la composición corporal causando disminución en la masa muscular, acumulación de grasa y pérdida de densidad mineral ósea. En conjunto con esos cambios también se observa una disminución de la secreción de la hormona de crecimiento (GH) basal y post estímulo y de los niveles séricos del factor de crecimiento similar a insulina-I (IGF-I) (25).

En individuos sanos, tras una secreción máxima durante la pubertad, se presenta una disminución gradual de GH e IGF-I a partir de la tercera década (26). Los niveles de IGF-I están regulados, no sólo por la GH, sino también por la actividad física, hábitos de vida, cambios en los niveles de los esteroides sexuales, enfermedades crónicas y nutrición. Se ha considerado que existe una "somatopausia" y que el reemplazo hormonal con GH podría ser un tratamiento "antienvejecimiento". Sin embargo, el tratamiento con GH no es una terapia recomendada por su posible efecto tumorogénico. Estudios en ratones han demostrado que deficiencias heterocigotas de IGF-I incrementan la duración de la vida mientras que las deficiencias homocigotas son letales al nacimiento, lo que sugiere que debe haber un punto óptimo en el eje IGF-I determinante de la supervivencia. Además, la disminución de IGFI se asocia con un mayor riesgo de padecer enfermedades cardiovasculares y diabetes, mientras que los niveles elevados de IGF-I se relacionan con tumorogénesis (27).

Otra relación importante es la del IGF-I e insulina ya que si bien se acepta que la insulina está involucrada principalmente en el metabolismo celular, mientras que el IGF-I controla crecimiento y diferenciación celular, las vías de señalización de insulina e IGF-1 son en gran parte compartidas y cambios en estas rutas (y las respectivas moléculas corriente abajo) pueden afectar el envejecimiento y la longevidad (28).

La señalización mediada por el IGF-I es un determinante de longevidad. Se ha relacionado la presencia de polimorfismos del receptor IGF-I, con aumento de la longevidad en población de judíos Ashkenazi (29). La mayoría de estos polimorfismos se asocia con la disminución de la fosforilación de la proteína quinasa B (PKB o AKT), fosforilación necesaria para la progresión de la señalización de la vía IGF-1R. Se ha descrito que la disminución de esta señalización resulta en una mayor resistencia al estrés, aumento de la longevidad en gusanos, moscas, ratones y humanos (30-33). Se ha observado en el C. Elegans que el efecto favorable de la inhibición de la vía de señalización insulina/IGF-1 sobre la longevidad requiere de DAF-16 (abnormal DAuer Formation-16) (30). El ortólogo de DAF- 16 en la Drosophila es dFOXO (Forkhead box transcription) mientras que en los mamíferos se encuentran cuatro homólogos de FOXO (FOXO1, FOXO3A, FOXO4 y FOXO6) (35). Estas proteínas son reguladas de manera negativa por AKT quien estimula su fosforilación, exclusión del núcleo e inactivación en el citoplasma. En gusanos y en moscas los ortólogos de FOXO activos se asocian con un incremento de la longevidad (36).

FOXO es requerido para la respuesta normal a estrés oxidativo (36). En mamíferos FOXO forma un complejo con la SIRT1 (sirtuina 1, una histona deacetilasa dependiente de NAD+). Este complejo influye en la longevidad. SIRT1 deacetila a FOXO incrementando la transcripción de enzimas antioxidantes y por lo tanto aumentando la resistencia a estrés oxidativo (3). Estudios de polimorfismos de un sólo nucleótido (SNP´s) del gen FOXO en hombres japoneses y en población alemana de ambos géneros han permitido sugerir el gen FOXO desempeña un papel importante en la longevidad (33, 37).

Sirtuinas

Las sirtuinas (SIRT 1-7) o deacetilasas de histonas clase III (HDAC) son proteínas deacetilasas/ADP ribosil transferasas que actúan en un amplio rango de procesos en el núcleo, citoplasma y mitocondria en modificaciones post-traduccionales (SIRT 1, 2, 3 y 5) y ADP-ribosilación en el DNA (SIRT 4 y 6) (38,39). Son enzimas dependientes de nicotinamida adenina dinucleotido (NAD+) (40).

Las enzimas deacetilasas de histonas (HDAC) del grupo III se caracterizan por no ser inhibidas por tricostatina A y en vez de usar zinc como cofactor utilizan el NAD+ para su actividad; las HDAC III están asociadas con represión transcripcional. Las histonas H1, H3 y H4 acetiladas son substratos fisiológicos para las sirtuinas; la lisina 16 en la histona H4 parece ser el residuo más crítico para el silenciamiento transcripcional mediado por las sirtuinas (41). Estas enzimas se conservan a través de la evolución desde arqueobacterias hasta eucariotas (42).

La familia SIRT regula desarrollo, metabolismo energético, formación de heterocromatina, segregación cromosómica, diferenciación celular, apoptosis, longevidad y transcripción (por silenciamiento), reparación y recombinación de DNA (40). También controlan la respuesta al estrés, asegurando que el daño en el DNA no se propague y que las mutaciones no se acumulen (39). Además, las SIRT tienen sustratos diferentes a las histonas reflejando su participación en diferentes procesos fisiológicos. Por otra parte, no todos los miembros de las SIRT están localizados en el núcleo (42-44).

Las sirtuinas presentan un dominio catalítico conservado pero difieren en las secuencias cercanas a éste. Su localización subcelular es diferente; las sirtuinas SIRT1, SIRT2, SIRT6 y SIRT7 se encuentran principalmente en el núcleo. La SIRT1 puede localizarse en el citosol, mientras que SIRT6 y SIRT7 se observan predominantemente en regiones heterocromatínicas y en nucléolo, respectivamente (45,46). La SIRT2 se encuentra generalmente en citoplasma, pero se une a la cromatina durante la mitosis (47). Las SIRT3, SIRT4 y SIRT5 son mitocondriales pero han sido descritas también en el núcleo (48). La SIRT4 es mono-ADP ribosil transferasa y las SIRT2, SIRT3 y SIRT6 son simultáneamente deacetilasas y mono-ADP ribosilasas (49-52). La SIRT7 se asocia con cromosomas condensados durante la mitosis y está ampliamente expresada en hígado, testículo y bazo de ratones; esta sirtuina se asocia con la RNA polimerasa I promoviendo la transcripción de genes (53).

Entre las sirtuinas, la SIRT1 ha sido la más estudiada. En el núcleo una gran parte de SIRT1 se encuentra asociada con la eucromatina, su función es variada y se le conocen diferentes substratos, como la familia de factores de transcripción FOXO (54-56). La SIRT1 juega un papel en la homeostasis energética, modificando la transcripción según el estado nutricional (57). Se ha encontrado que durante RC, los niveles de SIRT1 se incrementan (58).

El incremento en los niveles de SIRT1 en respuesta a RC depende del tejido; la actividad enzimática de SIRT1 es requerida para la resistencia a apoptosis inducida por RC (59, 60). La RC también induce la expresión de SIRT3, pero parece disminuir la de SIRT4 (49). La SIRT1 promueve supervivencia celular deacetilando además de FOXO a proteínas como p53, Ku70 y cMyc. Aunque la supervivencia a estrés oxidativo depende del grado de estrés, SIRT1 previene la apoptosis solo cuando los niveles de estrés son moderadamente elevados (61,62).

La SIRT1 funciona también como un regulador positivo de la secreción pancreática de insulina por las células b, al reprimir la expresión de las proteínas desacopladoras mitocondriales (UCP- 2) (63). Por otro lado en el hígado, SIRT1 interactúa y deacetila al coactivador-1a del receptor gamma activado por proliferadores de peroxisomas (PGC-1a), induciendo la gluconeogénesis en respuesta a ayuno (57).

La SIRT1 se encuentra sobrexpresada en varios tipos de cáncer. Esta sobrexpresión se debe a la pérdida de la represión del promotor de SIRT1. Existen dos elementos de unión a p53 en el promotor SIRT1, reprimiendo la expresión de este gen; en ausencia de nutrientes, FOXO3a se transloca al núcleo, uniéndose a p53 y permitendo que el gen SIRT1 se transcriba (64).

Por lo tanto, la SIRT1 promueve el arresto celular y reparación del DNA corriente abajo de las proteínas FOXO, favoreciendo más la supervivencia que la apoptosis, lo que está de acuerdo con el modelo en el que SIRT1 incrementa la longevidad (65). Se ha documentado el efecto de la RC sobre la longevidad y la disminución en la incidencia de cáncer. La RC incrementa la actividad de SIRT1 lo que inhibe los procesos apoptóticos; a su vez esta deacetilasa regula de manera negativa la acción del gen de la telomerasa (hTERT). Además la SIRT1 tiene efectos supresores de tumor y por lo tanto incrementa indirectamente la longevidad (66).

Se ha sugerido en diferentes organismos un papel de las sirtuinas en el mantenimiento de la integridad del genoma. La SIRT2 inhibe la recombinación del DNA ribosomal y la relocalización de quiebres de doble cadena en el DNA; funciona como una proteína de chequeo durante mitosis, previniendo la condensación de cromatina como respuesta a estrés mitótico y deacetila la tubulina inestabilizándola (67, 68).

A su vez, células deficientes en SIRT6 en mamíferos muestran una mayor sensibilidad a daño genotóxico y acumulación de anormalidades cromosómicas. Está relacionada con el mecanismo de reparación por excisión de base (BER). Este mecanismo de reparación protege al genoma de quiebres de cadena sencilla que se incrementan como resultado de procesos de alquilación, oxidación y eventos que involucran mutagénesis química (46). En telómeros humanos se ha demostrado que la SIRT6 también actúa como deacetilasa de histonas (52).

Efecto de los ROS en el proceso de senescencia replicativa

Todos las eucariotas poseen cromosomas lineales y las estructuras en sus extremos se denominan telómeros, los cuales se caracterizan por no codificar para ningún gen (hacen parte de la heterocromatina). En humanos y otros vertebrados presentan repeticiones en tándem en el extremo 3´(TTAGGG)n ricas en guanina (G) y tienen una cadena sencilla en el extremo 3´ encargada de formar la curvatura protegida por proteínas (69). En las eucariotas pluricelulares la longitud de los telómeros varía según el tejido y el número de ciclos celulares, debido al problema replicativo; éste se debe principalmente a la imposibilidad de las DNA polimerasas de replicar en dirección 3´-5´. La replicación es iniciada por un oligómero de RNA de 8 a 11 bases, el cual se hibrida con la molécula de DNA. La remoción de este oligómero genera una cadena sencilla al final de la cadena de DNA (los telómeros) la cual no puede ser reparada. Así, cada vez que la célula se divide los telómeros se hacen más cortos, ya que se pierden mas de 8-11 nucleótidos, debido a la acción exonucleasa 3´-5´de la DNA polimerasa y al grado de oxidación de las guaninas, lo que conlleva a una pérdida de 50 a 200 nucleótidos en la cadena rica en citocinas (C) (70,71).

Sin embargo en línea germinal y en la hematopoyética y primeros estadios embrionarios se cuenta con una transcriptasa reversa llamada telomerasa, que repone nucleótidos en los extremos teloméricos (Figura 1) (72). La actividad enzimática de la telomerasa se considera un prerrequisito para la inmortalización, ya que aproximadamente el 90% de los diferentes tipos de cáncer la expresan (73).

La telomerasa está compuesta por dos subunidades: una molde (hTR) y la otra catalítica (hTERT). La subunidad hTR es ubicua, mientras que la hTERT está silenciada epigenéticamente, por lo tanto lo que limita la acción telomérica es la expresión de la subunidad catalítica hTERT (72).

Dentro de las modificaciones postraduccionales de la telomerasa se incluye la fosforilacion de uno de sus residuos por la quinasa Akt, lo que le permite ser reconocida por la proteína 14-3-3 para su paso de citoplasma a núcleo (74).

El control de la actividad de la telomerasa durante el desarrollo normal y la tumorogénesis es muy importante en el establecimiento del periodo proliferativo. Un número de mecanismos de regulación han sido reportados incluyendo la transcripción, "splicing" alternativo y modificaciones postraduccionales de hTERT, siendo el principal el primero de ellos. Se han encontrado sitios de unión al promotor del gen hTERT para cMyc (cajas E) y Sp1 (cajas G-C), pero también se han encontrado elementos de respuesta a estrógenos (ERE) y otros esteroides (75-78) (Figura 2).

Sin embargo, la actividad catalítica no sólo está regulada por la expresión de la hTERT, ya que otros tipos de proteínas y modificaciones postraduccionales regulan su acción; así, la proteína TRF1 (TTAGGG repeat factor 1) se liga de manera específica al DNA telomérico en cis impidiendo que la telomerasa se una a su substrato (los telómeros) (69).

Por otro lado los telómeros no son reconocidos como un quiebre de cadena doble cuando están unidos al complejo de proteínas shelterin (TRF1, TRF2, TIN2, Rap1, TPP1 y POT1) lo cual imposibilita la maquinaria celular a inducir arresto celular, apoptosis o fusiones cromosómicas (69). Cuando los telomeros están muy cortos, TRF2 no puede unirse a ellos, lo que lleva a que sean reconocidos como un quiebre de doble cadena activando la vía ATM (Ataxia Telangiectasia Mutada) lo que induce arresto celular y apoptosis (79).

La manera como el estrés oxidativo afecta la senescencia replicativa se explica por el potencial de oxidación de las G, por esta razón la región telomérica es considerada como un indicador molecular del grado de oxidación del genoma; se ha demostrado que el estrés oxidativo genera quiebres de cadena sencilla y en el momento de la replicación estos quiebres influyen en la erosión telomérica acelerando el acortamiento (80). Además, esta oxidación podría impedir la unión de las proteínas teloméricas (70).

Conclusión

La célula debe responder a condiciones de estrés por deficiencia o exceso de aporte energético para controlar procesos de muerte celular, envejecimiento, senescencia y cáncer.

En los mecanismos de la regulación energética y molecular desempeña un papel importante la relación NAD/NADH+. Durante la restricción calórica los niveles de NAD+ se incrementan debido a la baja oxidación de substratos energéticos, lo que aumenta la actividad de deshidrogenasas permitiendo la movilización de reservas energéticas. Además el NAD+ es un cofactor necesario para la actividad enzimática de las sirtuinas.

Las sirtuinas, proteínas deacetilasas de histonas, están relacionadas con mecanismos de supervivencia. Las SIRT incrementan la estabilidad del genoma, por acción sobre procesos tales como reparación, silenciamiento genético y mantenimiento de los telómeros.

Por otro lado, las sirtuinas también se activan en respuesta a una elevación moderada de estrés oxidativo impidiendo daño en el genoma y promoviendo procesos de reparación por excisión de base. El papel de las sirtuinas en los procesos de supervivencia involucra la regulación de genes como p53, el protoncogen cMyc, genes de la familia FOXO y proteínas de reparación como la ku70. Esto permite que la célula soporte cierto grado de restricción calórica y estrés oxidativo, favoreciendo supervivencia pero impidiendo la inmortalización.

La telomerasa elonga los telómeros, permitiendo que éstos tengan una longitud adecuada para que la célula continúe su proceso de replicación. La acción de esta enzima es un prerrequisito para la inmortalización de las células cancerosas. A su vez la telomerasa es regulada de manera negativa por las SIRT que si bien aumentan la supervivencia, no incrementan directamente la proliferación celular.

El aumento de la longevidad y la menor incidencia de cáncer que se presenta en la restricción calórica podría deberse a un aumento de la expresión de algunas proteínas de la familia SIRT, las cuales además de su papel en la regulación de proteínas proapoptóticas, disminuyen la generación de especies reactivas mediante el estimulo de la transcripción de genes de enzimas antioxidantes.

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APA

Echeverri-Ruiz, N. P., & Mockus-Sivickas, I. (2010). Mecanismos celulares en respuesta al estrés: sirtuinas. Revista de la Facultad de Medicina, 58(3), 221-232. Retrieved from https://revistas.unal.edu.co/index.php/revfacmed/article/view/18575

ACM

[1]
Echeverri-Ruiz, N.P. and Mockus-Sivickas, I. 2010. Mecanismos celulares en respuesta al estrés: sirtuinas. Revista de la Facultad de Medicina. 58, 3 (Jul. 2010), 221-232.

ACS

(1)
Echeverri-Ruiz, N. P.; Mockus-Sivickas, I. Mecanismos celulares en respuesta al estrés: sirtuinas. Rev. Fac. Med. 2010, 58, 221-232.

ABNT

ECHEVERRI-RUIZ, N. P.; MOCKUS-SIVICKAS, I. Mecanismos celulares en respuesta al estrés: sirtuinas. Revista de la Facultad de Medicina, [S. l.], v. 58, n. 3, p. 221-232, 2010. Disponível em: https://revistas.unal.edu.co/index.php/revfacmed/article/view/18575. Acesso em: 26 nov. 2021.

Chicago

Echeverri-Ruiz, Nancy Paola, and Ismena Mockus-Sivickas. 2010. “Mecanismos celulares en respuesta al estrés: sirtuinas”. Revista de la Facultad de Medicina 58 (3):221-32. https://revistas.unal.edu.co/index.php/revfacmed/article/view/18575.

Harvard

Echeverri-Ruiz, N. P. and Mockus-Sivickas, I. (2010) “Mecanismos celulares en respuesta al estrés: sirtuinas”, Revista de la Facultad de Medicina, 58(3), pp. 221-232. Available at: https://revistas.unal.edu.co/index.php/revfacmed/article/view/18575 (Accessed: 26November2021).

IEEE

[1]
N. P. Echeverri-Ruiz and I. Mockus-Sivickas, “Mecanismos celulares en respuesta al estrés: sirtuinas”, Rev. Fac. Med., vol. 58, no. 3, pp. 221-232, Jul. 2010.

MLA

Echeverri-Ruiz, N. P., and I. Mockus-Sivickas. “Mecanismos celulares en respuesta al estrés: sirtuinas”. Revista de la Facultad de Medicina, vol. 58, no. 3, July 2010, pp. 221-32, https://revistas.unal.edu.co/index.php/revfacmed/article/view/18575.

Turabian

Echeverri-Ruiz, Nancy Paola, and Ismena Mockus-Sivickas. “Mecanismos celulares en respuesta al estrés: sirtuinas”. Revista de la Facultad de Medicina 58, no. 3 (July 1, 2010): 221-232. Accessed November 26, 2021. https://revistas.unal.edu.co/index.php/revfacmed/article/view/18575.

Vancouver

1.
Echeverri-Ruiz NP, Mockus-Sivickas I. Mecanismos celulares en respuesta al estrés: sirtuinas. Rev. Fac. Med. [Internet]. 2010Jul.1 [cited 2021Nov.26];58(3):221-32. Available from: https://revistas.unal.edu.co/index.php/revfacmed/article/view/18575

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